第4章-纳米药物载体20100429概要

4.1.2几种常见的纳米药物载体（1）纳米磁性颗粒（2）高分子纳米药物载体（3）纳米脂质体（4）纳米智能药物载体（4）纳米智能药物载体纳米智能药物载体的制备是纳米生物技术的一个分支。智能纳米药物就是在靶向给药基础上，设计合成缓释药包膜，以纳米技术制备纳米药物离子，结合靶向给药和智能释药优点，用纳米技术完成制备纳米缓释药的目的，即除定点给药之外还能根据用药环境的变化，自我调整对环境进行自动释药。（4）纳米智能药物载体特点：生物利用度高毒副作用小药物释放半衰期适当提高药品安全性、有效性、可靠性和患者的顺从性（4）纳米智能药物载体纳米识别基因载体主要有对肝癌的识别基因美国Alfret和Douglas等利用纳米颗粒与病毒基因片段及其他药物结合，构成纳米微球，在动物实验中靶向治疗乳腺肿瘤获得成功。纳米识别蛋白载体可识别前列腺癌的识别蛋白SPA，用于诊断和治疗纳米高分子控释载体控制给药地点、时间、浓度溶胀相收缩相外界环境因子的变化体积不连续变化智能高分子凝胶的体积相转变内因：范德华力、氢键、疏水作用及静电作用力——相互组合和竞争当外部环境的pH、离子强度、温度、电场以及环境中所含有的其他化学物质发生变化时，高分子凝胶即呈现出“刺激一应答”状态。NanogelsThree-dimensional,hydrophilic,stimuli-responsivepolymericnetworks:exhibitdramaticchangesinnetworkstructureorswellingbehaviorinresponsetovariousexternalstimuli.Thermosensitive:聚N-异丙基丙烯酰胺pHsensitive:2-hydroxyethylmethacrylate,acrylicacid聚N-异丙基丙烯酰胺轻微交联的聚N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酸钠的共聚体水凝胶能响应温度的变化而发生变形。在32℃以下水溶液中溶胀，大分子链因水合而伸展，分子链呈扩展构象.32℃以上，凝胶发生急剧的脱水合作用，由于疏水基团的相互吸引作用，链构象收缩而呈现脱溶胀现象。4.2纳米药物载体的特征4.2.1生物相容性和生物可降解性4.2.2靶向性4.2.3可控释放性4.2.2靶向性靶向药物是指利用对某些病变组织细胞具有特殊亲和力的分子作载体，与药物偶联后将其定向输送到作用的靶器官病变部位。4.2.2靶向性靶向给药系统(Targeting-orienteddrugdeliverysystem,TODDS)：即靶向制剂，借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。理想的TODDS定位浓集控制释药载体无毒生物降解靶向作用缓释效果安全可靠Theconceptof“Clever”drugtargetingsystemincludesthecoordinatingbehaviorofthreecomponents:thetargetingmoiety,thecarrierandthetherapeuticdrug.Thefirstonerecognizesandbindsthetarget.ThesecondonecarriesthedrugThethirdoneprovidesatherapeuticactiontothespecificsite.靶向药物能完成从靶器官、靶细胞到最为先进的细胞内结构的三级靶向治疗，从而达到病灶部位缓慢释放药物，维持长期局部有效的药物浓度。特点：提高病变部位的药物浓度，增强疗效；降低非靶向部位的药物分布，减轻药物的毒副反应作用于特殊部位，高效、低毒、长效靶向药物包括两部分一是对病变组织有杀伤能力的“弹头”；用作DNA靶向药物的“弹头”的物质主要有放射性核素、药物和毒素.用作癌症治疗的药物主要有：阿霉素、顺铂等二是有导向能力的载体常规载体：可溶性聚合体、微胶囊、微球、细胞、脂质体和胶束常规抗体及某些大分子（DNA、多聚氨基酸等）、单克隆抗体靶向药物的靶根据治疗的目的分为：入侵的病原体，如细菌、病毒、寄生虫等病变组织，如肿瘤组织特种细胞，如肿瘤细胞特种酶，如涉及神经递质与激素合成的酶特种受体，如神经传导受体与激素受体与药物作用的三种重要的生物大分子靶酶、受体及核酸纳米靶向药物以纳米粒作为药物的载体，主要通过改变药物在体内的分布和药物动力学特性，确保药物对肿瘤等病变部位的靶向性。普通纳米载药靶向定位纳米载药磁性纳米靶向载药解决一些药物不能口服或副作用大的问题提高靶向选择性要求：靶组织相对摄取率（与注射液比较）靶向效率（与非靶器官比较）峰浓比（与注射液比较）缺点：成本、工艺、稳定性1.被动靶向制剂2.主动靶向制剂3.物理化学靶向制剂靶向制剂的类型1.被动靶向制剂纳米粒具有被动靶向性，其真正靶是细胞内的溶酶系统。载体包裹的药物进入循环系统后，并不直接释放入全身循环，而是被网状内皮细胞（RES）摄取，60%~90%分布在肝内。Duetothereticulo-endothelialsystem(RES)andtheeffectofenhancedpermeationandretention(EPR),nanoparticlescanbeformulatedforpassivedeliverytothelymphaticsystem（淋巴系统）,brain,arterialwalls,lungs,liver,spleen,ormadeforlong-termsystemiccirculation.1.被动靶向制剂被动靶向的纳米粒子载体一般利用其疏水性及静电作用等理化相互作用及载体的大小、质量等物理因素实现靶向给药。粒径7μm的微粒，被肺毛细血管所滞留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡；粒径100nm微粒被肝和脾摄取；小于100nm的微粒被骨髓细胞吞噬.研究最多的被动靶向给药制剂脂质体微球纳米颗粒微乳液2.主动靶向制剂纳米粒载体主动靶向可分为物理化学导向和生物导向两个层次。物理化学导向是利用药物载体的pH敏、热敏、磁性等特点在外部环境的作用下发生变化实现对病灶部位实行靶向给药。生物导向利用细胞膜表面抗原、受体或特定基因片段的专一性作用，将抗体、配体结合在载体上，通过抗原-抗体、受体-配体的特异性结合，使药物能够准确送到肿瘤细胞中，实现恶性肿瘤的主动靶向治疗。2.主动靶向制剂根据受体的蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置等特点将受体分为四类：含离子通道的受体，如N-型乙酰胆碱受体含钠离子通道G蛋白偶联受体，M-乙酰胆碱受体、肾上腺素受体等。具有酪氨酸激酶活性的受体，如胰岛素受体。调节基因表达的受体，如甾体激素受体、甲状腺激素受体等。2.主动靶向制剂用修饰的药物载体等方式作为“导弹”，将药物定向运送到靶区浓集发挥药效.修饰药物载体修饰脂质体、免疫脂质体、糖基脂质体、修饰纳米乳、修饰微粒、修饰纳米粒前体药物活性药物衍生而成的药理惰性物质，在体内经化学反应或酶反应，使活性母体药物再生而发挥作用前体药物：抗癌药、脑部靶向、结肠靶向药物大分子复合物：EPRSchematicofnanocarriersystemsforsite-targeteddrugdelivery3.物理化学靶向制剂采用某些物理（磁、温度、pH等）和化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效的制剂。磁性靶向制剂栓塞靶向制剂热敏靶向制剂pH敏感的靶向制剂早在1995年，就已经制造出了以聚氰基丙烯酸正丁酯（PBCA）为基质的纳米粒，考察发现，当用吐温-80修饰后的纳米粒可以通过血脑屏障，到达脑部.PBCA纳米粒是研究最广泛的能透过血脑屏障的纳米粒，其优点之一是降解迅速.其中第一个以纳米粒为载体的脑部给药药物是六肽类物质达拉根(Tyr—D—Ala—Gly—Phe—Leu—Arg)，为亮氨酸－脑啡肽类似物，具有鸦片类活性.Activeandpassivetargetingofcellsfordrugtargetingusingliposomes药物-糖蛋白受体结合物药物-抗体结合物白蛋白微球明胶微球乙基纤维素微球白蛋白纳米粒聚乳酸纳米粒等4.2.2可控释放性控释药是控制释放给药系统（Controlledreleasedrugdeliverysystem,CRDDS）的简称。中国药典2000年版：缓释制剂（sustainedrelease)：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放。控释制剂(controlledrelease)：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放。4.2.2可控释放性CRDDS是通过物理、化学等方法改变制剂结构，使药物在预定时间内自动按某一速度从剂型中恒速释放于作用特定靶器官、组织或细胞，并使药物浓度较长时间维持在有效浓度内的一类制剂。制备纳米控释药载体材料主要有：PLAPGAPVAChitosanPAA聚合氨基酸PLGA等高分子共聚物白蛋白、明胶、多糖等天然高分子无害而易分解把药物包裹在膜里是控制释放的最简单方法。长效避孕药缓释胶囊的胶膜是用硅橡胶和左旋甲基炔诺酮制成的。把6个各含有36mg避孕药的胶囊埋入上肢适当部位，药效可长达5~6年，取出后2～3个月内可以恢复生育能力，相当方便。载有硝苯地平的聚己内酯、聚乳酸-聚乙醇酸（1:1）共聚物等纳米粒子可起到缓释、长效、提高生物利用度和平稳降压的作用。缓释、控释制剂的特点改善用药顺应性（特别是慢性疾病）减低副作用（特别是TI窄的药物）提高药效（可减少用药的总剂量）提高经济效益局限性：剂量大的药物T1/2过长或过短的药物有吸收特异性4.3纳米药物载体的制备、修饰4.3.1纳米药物载体材料金属材料——胶体金和铁毒副作用小胶体金能特异性结合细胞外基质胶原蛋白*非金属无机材料——磁性纳米材料颗粒表面电荷密度偏低——载药量少制备时易团聚——比表面减少，载药量降低磁性高分子微球——提高载药量和药物疗效4.3.2纳米药物载体的制备方法物理方法真空冷凝法：用真空蒸发、加热、高频感应等方法使原料汽化或形成等离子体，然后骤冷。特点：纯度高、结晶组织好、粒度可控；但技术设备要求高物理粉碎法：通过机械粉碎、电火花爆炸等方法得到纳米粒子。特点：操作简单、成本低；但产品纯度低，颗粒分布不均匀机械球磨法：采用球磨方法，控制适当的条件得到纯元素、合金或复合材料的纳米粒子。特点：操作简单、成本低；产品纯度低、颗粒分布不均匀4.3.2纳米药物载体的制备方法化学方法气相沉积法：利用金属化合物蒸气的化学反应合成纳米材料。特点：产品纯度高，粒度分布窄沉淀法：把沉淀剂加入到盐溶液中反应后，将沉淀热处理得到纳米材料。特点：简单易行；纯度低，颗粒粒径大，适合制备氧化物水热合成法：高温高压下在水溶液或蒸汽等流体中合成，再经分离和热处理得纳米粒子。特点：纯度高，分散性好，粒度易控制4.3.2纳米药物载体的制备方法化学方法溶胶－凝胶法：金属化合物经溶液、溶胶、凝胶而固化，再经低温热处理而生成纳米粒子。特点：反应纯度高，分散性好，粒度易控制微乳液法：两种互不相溶的溶剂在表面活性剂的作用下形成乳液，在微泡中经成核、聚结、团聚、热处理后得到纳米粒子。特点：粒子的单分散性核界面性好，II～VI族半导体纳米粒子多用此法制备。4.3.2纳米药物载体的制备方法纳米药物载体的制备方法也可依据纳米粒子形成机制的不同可分为两种：聚合反应法主要采用乳化聚合法和界面缩聚法乳化聚合法获得的纳米粒，粒径一般为200nm，当加有非离子表面活性剂时，粒径可减至30～40nm。适合于酸稳定药物的包封。优点：制备工艺简单，利于规模生产。界面缩聚法适合包封脂溶性药物，且载药量较高聚合材料分散法——表面修饰4.3.2纳米