地西他滨在AML的治疗地位

地西他滨在老年/难治/复发AML的治疗地位方宁18539565625目录地西他滨在老年AML治疗方案12地西他滨在难治复发AML治疗方案Version2.2013,03/01/13©NationalComprehensiveCancerNetwork,Inc.2013,Allrightsreserved.TheNCCNGuidelinesandthisillustrationmaynotbereproducedinanyformwithouttheexpresswrittenpermissionofNCCN.®®AML-12hhPatientswithblastcounts50,000/mcLareatriskfortumorlysisandorgandysfunctionsecondarytoleukostasis.MeasurestorapidlyreducetheWBCcountincludeapheresisorhydroxyurea.jjSeeSupportiveCare(AML-C1of2).fffThereisaweb-basedscoringtoolavailabletoevaluatetheprobabilityofcompleteresponseandearlydeathafterintensiveinductiontherapyinelderlypatientswithAML::aweb-basedapplicationforpredictionofoutcomes.Lancet2010;376:2000-2008.jjjResponsemaynotbeevidentbefore3-4cyclesoftreatmentwithhypomethylatingagents(5-azacytidine,decitabine).Similardelaysinresponsearelikelywithnovelagentsonaclinicaltrial,butendpointswillbedefinedbytheprotocol.Note:Allrecommendationsarecategory2Aunlessotherwiseindicated.ClinicalTrials:NCCNbelievesthatthebestmanagementofanycancerpatientisinaclinicaltrial.Participationinclinicaltrialsisespeciallyencouraged.2014年NCCN关于老年AML-诱导治疗NCCN(2013、2014)关于年龄60岁AML患者的诱导治疗建议临床一般情况较好(PS2)：(1)无预后不良细胞遗传学和分子标志(良好细胞遗传学和分子学标志)，无MDS病史、非治疗相关性AML•临床试验；•标准剂量AraC(100-200mg/m2/dx7d)+IDA12mg/m2(优先)或DNR45-90mg/m2/dx3d或MTZ(12mg/m2/dx3d)的方案；•低强度治疗，如皮下注射小剂量AraC、5-azacytidine或地西他滨(IIB类)。(2014强调“更适合于老年患者，相对不适合于有并发症的患者”；疾病不进展即可继续应用)•中等强度治疗(Clofarabine，IIB类)(2014已去除)NCCN(2013、2014)关于年龄60岁AML患者的诱导治疗建议临床一般情况较好(PS2)：(2)治疗相关性AML、继发于MDS，预后不良核型或分子标志•临床试验；•低强度治疗，如5-azacytidine或地西他滨。•中等强度治疗(Clofarabine，IIB类)•标准剂量AraC(100-200mg/m2/dx7d)+IDA12mg/m2或(优先)DNR45-60mg/m2/dx3d或MTZ(12mg/m2/dx3d)的方案。(2014强调“更适合于后续有可能行HSCT的患者”)PS2；PS0-3，伴严重并发症：•临床试验；•低强度治疗，如5-azacytidine或地西他滨。或皮下注射AraC•最好的支持治疗(羟基脲、输血)。NCCN(2013、2014)关于年龄60岁AML患者的诱导治疗建议诱导治疗方案的选择—权衡治疗相关死亡（TRM）和耐药风险TRM风险较低较高耐药风险较低强化现有治疗增加新的低强度治疗（如ATRA、Azacitidine）较高新的高强度治疗新的低强度治疗EsteyEH.Leukemia(2012)26,861--8692014年NCCN关于老年AML-缓解后治疗NCCN(2013、2014)关于年龄60岁AML患者的缓解后治疗建议诱导治疗后CR患者•临床试验；•减低预处理剂量的HSCT；•标准剂量AraC(100-200mg/m2/dx5-7d,1-2疗程)+蒽环类药物(IDA或DNR)；•体能状态较好，肾功能正常，染色体核型良好或正常者可以予Ara-C1-1.5g/m2/dx4-6剂量，1-2疗程。•继续低强度治疗，如5-azacytidine或地西他滨；每4-6周重复，至疾病进展。NCCN(2013、2014)关于年龄60岁AML患者的缓解后治疗建议诱导治疗失败的患者•临床试验；•在临床试验的基础上进行减低预处理剂量的HSCT；•最好的支持治疗。2012年地西他滨治疗AML的III期研究(5天方案)•随机•15个国家•3期•新诊断老年AMLKantarjianHM,etal.JClinOncol.2012,30(21):2670-2677基线特征对照组243例地西他滨组242例用药方案•地西他滨：20mg/m2/d×5d静脉输注，每4周为1疗程（n=242）•阿糖胞苷20mg/m2/d×10d，皮下注射，每4周为1疗程（n=215）•支持治疗（n=28）AML(n=485)年龄≥65岁R纳入标准：年龄≥65岁原发或继发AML患者ECOG评分：0-2地西他滨中位治疗疗程数：4个疗程主要研究终点：OS疗效：缓解率地西他滨组与阿糖胞苷组的缓解率有统计学差异，地西他滨组显著高于后者。KantarjianHM,etal.JClinOncol.2012,30(21):2670-2677因此，欧洲委员会2012年底批准地西他滨上市用于治疗成人(65岁以上)首次诊断的原发或继发性急性髓性白血病地西他滨组较对照组中位OS延长2.7个月KantarjianHM,etal.JClinOncol.2012,30(21):2670-2677地西他滨组与阿糖胞苷组的感染及骨髓抑制程度相近地西他滨单药治疗老年AMLDAC5天方案(20mg/m2IV1hx5dq4weeks)DAC10天方案(20mg/m2x10ds,qd,IV1h,q4ws)临床试验Cashen.Blood112:abst560,2008AmandaFetal,JCO,2010,II期GeorgeAnsstas,2010ASH,单中心Blumetal.PNAS,2010,II期病例数,例55554553中位疗程数——3（1~25）4（1~5）4（1~21+）达CR中位疗程数——4.5（48~238d）——3（1~6）缓解率,%ORR26%CR24%CR24%CR/CRi29%SD/PR49%ORR64%CR47%中位OS9.6月7.7月8.75月12.8月死亡率4周死亡率4%30天死亡率7%30天死亡率13.3%30天死亡率2%地西他滨（十天方案）治疗中国老年AML患者的疗效和安全性临床研究入组标准•≥60岁AML初诊患者（原发性或继发性）•ECOG评分≤2分，预期寿命12周•治疗前WBC40×109/L,PLT20×109/L•Tbil1.5ULN,ALT2.5ULT,AST2.5ULT;Cr2.0ULT排除标准•t(8;21)、inv(16)、t(15;17)•CNS-L•1年内接受地西他滨、阿糖胞苷或阿扎胞苷，或干细胞移植•活动性乙肝、丙肝、艾滋病患者及为控制感染患者•AIHA、ITP•严重精神或躯体疾病者治疗流程•第一疗程：地西他滨20mg/m2/d输注1小时以上，d1-10•后续治疗：骨髓原始细胞≥5%，输10天；骨髓原始细胞≤5%，输5天•4级以上粒细胞减少14天及以上，输4天；•减量后仍出现4级以上粒细胞减少14天及以上，减至3天患者入组情况•自2012.10.30至2014.7.15共筛选22例，一例因胆红素异常增高剔除出组，一例因试验用药短缺撤销知情，实际入组20例。•中位年龄64岁（60-74），男：女=12:8•20例患者中M23例；M42例；M511例；M64例。•20例患者接受至少一疗程地西他滨治疗；其中完成4疗程13例；2疗程3例，1疗程4例。•1疗程CR5例（CRi4例）CR率25%；PR3例；总体有效率（CR+PR）为40%；NR11例，1例未评价；•2疗程累积CR10例（2疗程后CRi2例）CR率50%；PR2例；总体有效率60%；NR4例•3疗程累积CR12例（CRi2例，60%）NR1例•4疗程累积CR12例（CRi2例，60%）NR1例•退组患者5名（撤回知情4例，1例研究者认为不适合继续入组）。第一疗程治疗过程的具体情况•中位粒细胞最低值为0.02（0-3.15）×109/L，粒细胞小于0.5×109/L的中位时间为13.5天（10-天）。•中位抗生素使用天数为6.5天（0-20天）•中位红细胞输注为9.5u（0-20u）•中位血小板输注量为4.5治疗量（0-8治疗量）。•截至2014.12.31，中位随访时间为9.75月（1-22月）；入组患者仍存活14例，其中CR8例（1例为2疗程地西他滨无效，退组后化疗缓解），复发5例，1例未缓解带病生存。•死亡4例，其中3例死于感染（30天内死亡1例），1例复发后死于本病；•2例失访•入组患者中位OS9.75月（1-22月），中位DFS8.5月（3.3-20月）推荐用于老年AML方案方案1（地西他滨单用组）：方案2（地西他滨联合HA或HAG组）：方案3（地西他滨联合伊达比星组）：治疗方案方案1（地西他滨单用组）：•地西他滨15mg/m2/d1-d5每28天一个疗程（间隔23天）共4疗程治疗方案方案2（地西他滨联合HA或HAG组）：•地西他滨15mg/m2/dd1-d5•高三尖杉酯碱2mgd6-d12•阿糖胞苷15mg/m2q12h皮下注射d6-d12•G-CSF100-300ug/d皮下注射，d6-d12每30天一疗程共4疗程•WBC20*10^9/L，停用G-CSF,否则使用G-CSF治疗方案方案3（地西他滨联合伊达比星组）：•地西他滨15mg/m2/d1-5•伊达比星5mg/d6-9每30天一疗程，共4疗程。后续治疗•原方案巩固治疗•延长治疗间隔时间，2至3月维持治疗一次•其他化疗方案序贯•随访、观察目录地西他滨在老年AML治疗方案12地西他滨在难治复发AML治疗方案AML复发的诊断标准•完全缓解后外周血重新出现白血病细胞或•骨髓原始细胞＞5%（除外其他原因如巩固化疗后骨髓重建等）或•髓外出现白血病细胞浸润难治性AML的诊断标准•标准方案诱导化疗2个疗程未获CR•第1次CR后6个月内复发者•第1次CR后6个月后复发、经原方案再诱导化疗失败者•2次或2次以上复发者•髓外白血病持续存在反复化疗诱导白血病细胞对化疗药物产生耐药难治性AML的主要原因白血病细胞耐药原发耐药继发耐药化疗前即存在耐药复发AML的治疗策略＜60岁•早期复发，临床试验（强烈推荐）•肿瘤负荷低，有供者，移植•缓解期≥6个月，原诱导方案或新药＞6