帕金森病的诊断与治疗进展-上海交通大学瑞金医院神经内科+陈生弟

上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科帕金森病诊疗与研究中心帕金森病的诊断与治疗进展陈生弟一、帕金森病的诊断ANESSAYONTHESHAKINGPALSYCHAPTERIDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVECASESMonographbyJamesParkinson1817又名震颤麻痹(paralysisagitans)；由JamesParkinson(1817)首先描述。《皇帝内经》及唐代著名医学家孙思邈在《千金要方》中已有报道。帕金森病的神经病理黑质色素变淡Tretiakoff（1919）发现黑质神经细胞↓，≥50%时产生PD。Lewy（1912）发现黑质和蓝斑区嗜伊红包涵体—路易（Lewy）小体。(主要成分α-synuclein、ubiquitin、蛋白酶体成分、热休克蛋白等)前运动障碍期：stageI：(IX,X运动神经背核)嗅觉；stageII：(延髓)睡眠，头痛，运动减少，情感；stageIII：(桥脑被盖)体温调节，认知，抑郁，背疼；运动障碍期：(致密部)stageIV：四主症；运动－精神障碍期：stageV：(新皮层)运动波动，频发疲劳；stageVI：(新皮层)错乱，视幻觉，痴呆，精神症状Braak病理分期及与临床症状关系NEUROLOGY2007;68:948–952运动症状:静止性震颤肌强直运动迟缓姿势平衡障碍帕金森病的临床特征帕金森病的临床特征非运动症状:精神症状：抑郁、焦虑，认知障碍，幻觉，淡漠，睡眠障碍自主神经症状：便秘，体位性低血压，多汗，性功能障碍，排尿障碍，流涎。感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征，嗅觉障碍原发性原发性帕金森病、少年型帕金森病继发性帕金森病感染性、药物性、中毒性、血管源性、外伤性、肿瘤性和其他继发病因遗传变性性帕金森综合征亨廷顿病、肝豆状核变性、橄榄桥小脑萎缩和脊髓小脑变性等多系统变性（帕金森叠加综合征）进行性核上性麻痹、Shy-Drager综合征、纹状体黑质变性、皮质基底节变性等帕金森病的分类帕金森病的症状学分类震颤型：震颤为主，肌强直/运动迟缓较轻，病程进展相对较慢强直/少动型：肌强直/运动迟缓为主，震颤较轻或缺如姿势不稳和步态困难型(PIGD)：年龄偏大，易并发认知功能障碍，病程进展相对较快帕金森病的UK脑库诊断标准UKParkinson’sDiseaseSocietyBrainBankClinicalDiagnosticCriteria步骤Ⅰ：帕金森症状的诊断运动减少：随意运动在始动时缓慢，疾病进展后重复性动作的速度及幅度均低。至少符合下述一项：A.肌肉强直B.静止性震颤（4－6Hz）C.直立不稳（非原发性视觉，前庭功能，脑功能及本体感受功能障碍造成）步骤Ⅱ：帕金森病的排除标准反复的脑卒中发作史，后逐步出现帕金森症状反复的脑损伤史确切的脑炎病史有眼球运动障碍在症状出现时，应用精神抑制药物1个以上的亲属患病病情持续性缓解步骤Ⅱ：帕金森病的排除标准(续)发病三年后，仍是严格的单侧受累核上性麻痹小脑征早期即有严重的自主神经受累早期即有严重痴呆，伴有记忆力，语言和行为障碍锥体束征阳性（Babinski+）CT扫描可见颅内肿瘤或阻塞性脑积水用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）接触过MPTP，一种阿片类镇痛剂的衍生物，对黑质细胞有特异性毒性步骤Ⅲ：帕金森病的支持性标准确诊为帕金森病需要至少符合下列3项以上：单侧起病静止性震颤疾病逐渐进展发病后多为持续性的不对称性受累对左旋多巴的治疗反应良好（70-100％）应用左旋多巴导致的严重异动症左旋多巴的治疗效果持续5年以上（含5年）临床病程10年以上（含10年）帕金森病的鉴别诊断1.继发性帕金森综合征：1.1药物性帕金森综合征：–临床表现难以区别–症状多为两侧对称–病史中有服用抗精神病药物史–可伴有异动症，但常先于一侧肢体出现–暂停抗精神病药物后，数周至六月症状消失1.2血管性帕金森综合征：–由纹状体中微血管堵塞引起–临床上步态障碍明显、震颤较少见–常伴局灶神经系统体征（如锥体束征、假性球麻痹、情绪不稳、痴呆等）–起病突然，病程呈阶梯样进展或者进展不大。–左旋多巴制剂一般无效帕金森病的鉴别诊断帕金森病的鉴别诊断1.3脑炎后帕金森综合征：–可发生于任何年龄，常见于40岁前人群–起病前有发热、嗜睡、眼肌麻痹或流感病史–震颤等症状的发展快于一般的帕金森病–常见动眼危象，流涎等1.4外伤性帕金森综合征：有无外伤等病史可加以鉴别2.帕金森叠加综合征–较少或不出现震颤–步态异常出现较早–对左旋多巴治疗不敏感帕金森病的鉴别诊断2.1进行性核上性麻痹临床多为动作减少，轴性、对称性帕金森征震颤（10-15%）早期出现平衡障碍，发病时或发病一年内出现向后倒颈部强直并稍后仰、假性球麻痹，认知障碍眼动慢、瞬目速度慢、向下凝视不能，垂直凝视麻痹必有的特征但见于晚期L-dopa治疗反差应，但是早期有效,10%无心血管自主神经功能不良无肌张力障碍，无肌阵挛帕金森病的鉴别诊断PSPMRI特点帕金森病的鉴别诊断2.2Shy-Drager综合征(原发性体位性低血压)帕金森症状，但对L-dopa反应不佳有体位性低血压自主神经症状，大小便失禁、无汗、肢体远端小肌肉萎缩小脑、锥体束症状5年内发展迅速，发病症状对称2.3纹状体黑质变性–临床表现与帕金森病难以鉴别–鉴别主要靠病理诊断–左旋多巴疗效差帕金森病的鉴别诊断2.4皮质基底节变性–不对称(经典)–强直-运动不能，L-dopa无效–肌张力障碍，jerk粗大震颤，肌阵挛–肢体忽略，失用，皮层感觉障碍–认知障碍–上视麻痹–无自主神经功能紊乱帕金森病的鉴别诊断2.5Lewy小体痴呆–痴呆发病在先(较重)，或者在PD发病后一年内发生痴呆–早期出现幻觉(视)、妄想、谵妄–波动性认知障碍，觉醒和注意力变化–对称性帕金森征，多为动作减少，震颤轻，无异动症，无肌张力障碍帕金森病的鉴别诊断3.遗传变性性帕金森综合征3.1橄榄桥小脑萎缩–除帕金森症状外，多同时有共济失调等小脑和脑桥症状–影像学检查多有特征性改变–血谷氨酸脱氢酶活性降低帕金森病的鉴别诊断3.2其他：肝豆状核变性、亨廷顿病、苍白球黑质色素变性等，需详细询问家族史以鉴别。帕金森病的鉴别诊断帕金森病诊断主要依据临床临床与病理诊断符合率为85%左右如何提高临床诊断正确率？帕金森病的诊断正确性帕金森病的神经显像诊断纹状体突触前多巴胺转运体功能显像纹状体突触后多巴胺受体功能显像纹状体多巴摄取功能显像脑局部血流灌注功能显像脑局部糖代谢功能显像帕金森病的神经显像诊断DAT显像DOPA显像PROGRESSIVELOSSOFSTRIATAL?CITUPTAKEBaseline22months34months46months99mTc-TRODAT-1SPECT显像示随H-Y分级增加DAT逐渐下降（A为正常对照，B-F为H-Y的1-5级）Progressionoflossof18F-dopastorageinaninitiallyasymptomaticidenticaltwinofapatientwithPDwho5yearslaterbecameclinicallyaffected.(Credit:DavidBrooks,MD)6-OHDA偏侧损毁鼠模型中见损毁侧突触前膜内多巴胺转运体PET显像浓度下降（左下图），而该侧突触后膜的D2受体则上升（右下图）。对SND、PD患者分别进行18F-DGPET检测，可见SND的双侧基底节区糖代谢下降，而PD患者则无变化。高场强MRI检查可能有提示作用黑质致密部正常宽度4毫米，而PD的平均宽度为2.7毫米Muller等对Hoehn-Yahr分级Ⅰ-Ⅳ37名PD患者和13名MSA、PSP、皮质基底节变性（CBD）患者的研究发现，PD患者86%出现严重嗅觉下降，14%出现中度嗅觉减退，帕金森综合征患者70%有轻到中度的嗅觉减退，30%无嗅觉改变。少动-强直综合征患者伴有重度嗅觉减退提示为原发性PD，相反，伴有正常嗅觉则提示为帕金森综合征。帕金森病的生物学标志——嗅觉功能测试第16届国际帕金森病与相关疾病会议,2006,东京■荷兰Berends报道:几乎所有PD患者早期均有嗅觉减退，且随病情进展，嗅觉障碍愈发严重。他认为嗅觉损害在PD的早期诊断中有重要意义。■加拿大Smithones等比较80例ET与96例PD患者的嗅觉功能，结果显示PD组嗅觉障碍远高于对照组，而ET组和对照组相近。帕金森病的生物学标志——嗅觉功能测试嗅觉功能测试鉴别PD和正常人时的灵敏度是88%，特异性是83%。嗅觉障碍不仅在PD早期检测到，而且在运动障碍出现前就已存在。与此一致，神经病理研究发现Lewy小体出现在黑质以前，就已出现在嗅觉系统和相关区。影响嗅觉的因素众多，嗅觉功能测试仅能作为PD早期诊断的辅佐工具。LocusChromosomelocationGeneInheritancepatternTypicalphenotypeReferencePARK1&PARK44q21–q23α-synucleinADEarlieronset,featuresofDLBcommonPolymeropolousetal.1997PARK26q25.2–q27ParkinAREarlieronsetwithslowprogression,dementiaKitadaetal.1998PARK32p13unknownAD,IPClassicPDGasseretal.1998PARK54p14UCH-L1unclearClassicPDLeroyetal.1998PARK61p35–p36PINK1AREarlieronsetwithslowprogressionValenteetal.2004aPARK71p36DJ-1AREarlieronsetwithslowprogressionBonifatietal.2003PARK812p11.2–q13.1LRRK2ADClassicPDFunayamaetal.2002PARK91p36ATPaseARKufor-RakebsyndromeRamirezetal.2006PARK101p32unknownunclearClassicPDHicksetal.2002PARK112q36–q37unknownunclearClassicPDPankratzetal.2003NA5q23.1–q23.3Synphilin-1unclearClassicPDMarxetal.2003NA2q22–q23NR4A2unclearClassicPDLeetal.2003帕金森病的生物学标志—基因标志-上图为正常对照-中图PD患者可见中脑腹外侧信号较弱-下图PSP患者中脑中线区域信号较弱。分段性自转回波磁共振成像利用脑组织在磁场参数发生特定变化情况下，使中脑黑质从周围脑组织中被区分显示出。特异性不高，主要可用于PD和PSP的鉴别。MichaelHutchinson，2003经颅多谱勒超声诊断1、多谱勒探头应置于患者颞部骨窗；2、正常人中脑黑质为低回声区，PD患者在该区出现部分高回声区，可能与该区大量的铁沉积有关；3、该技术特异性不高，正常老年人黑质区也可能有铁质沉积导致回声异常。正常人中脑部位为低回声区(红箭头)90%PD患者黑质区有高回声，同时夹杂有低回声区(红箭头所示)GeorgBecker，2001二、帕金森病治疗中的若干问题及对策(一)帕金森病药物治疗的原则和目标长期服药、相对控制症状即药物治疗为对症、终身服药；按照治疗后症状改善的明显程度依次为：肌强直震颤语音及吞咽障碍平衡障碍及姿势反射1.总体原则最小剂量、最佳效果以最小剂量达到最佳效果细水长流，不求全效1.总体原则权衡利弊、联合用药，强调个体化兼顾了患者的病情也考虑到患者的其他自身因素，如年龄、职业状况、经济承受能力等1.总体原则延缓病情的进展控制疾病的