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帕金森病非运动症状治疗PD非运动症状的认识过程1817年JamesParkinson对PD的最早描述“thesensesandintellectbeinguninjured”2006年3月，欧洲神经病学联盟(EFNS)和国际运动障碍学会发布“晚期PD治疗指南”，关注非运动症状2006年4月：美国神经病学学会(ANN)发布“PD合并抑郁、精神障碍和痴呆的诊断及治疗指南”2006年6月：英国国家临床技术研究院将PD非运动症状列为亟需解决的临床问题之一2009年9月：中国帕金森病治疗指南（修订版）PD非运动症状基本情况发生率高——60%的PD患者具有一项以上的非运动症状——25%的患者具有四项以上的非运动症状——21%的PD患者以非运动症状起病识别率低——62%的非运动症状没有报告影响生活质量——非运动症状对生活质量的影响可能超过运动症状治疗困难——目前应用的抗PD药物仅对部分非运动症状有效，并能诱发或加重某些非运动症状——有关非运动症状治疗的RCT证据相对较少PD主要非运动症状分类一．感觉障碍：嗅觉障碍、疼痛二．睡眠障碍：入睡困难、维持困难、不宁腿综合征三．神经精神障碍抑郁、焦虑和淡漠认知功能障碍：MCI、痴呆幻觉及其他精神症状四．自主神经功能障碍交感神经受损的症状：直立性低血压、少汗副交感神经受损症状：便秘、尿潴留、阳痿PD病程进展模式HeikoBraakPD病程进展模式运动前期1：(延髓:IX,X运动神经背核,前嗅核,嗅球und/oder中央网状带/intermediatereticularzone)嗅觉障碍运动前期2：(延髓和桥脑被盖:尾状核、中缝核/caudalraphenuclei,巨细胞核/gigantocellularnucleus,基底前脑/basalprosencephalon和中间皮质/mesocortex,蓝斑－蓝斑下区复合体/coeruleus-subcoeruleuscomplex)睡眠，头痛，运动减少，情感运动前期3：(+中脑:黑质致密部)色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼期4：静止性震颤、运动减少、强直、体位姿势障碍期5：(新皮层)运动波动，频发疲劳期6：(新皮层)错乱，视幻觉，痴呆，精神症状NEUROLOGY2007;68:948–952一、感觉障碍1.嗅觉障碍80%~90%的PD患者存在嗅觉障碍嗅觉障碍可能发生在运动症状出现之前，具有早期诊断价值2006年美国ANN“新发PD诊断和预后指南”：嗅觉功能检测可能有助于鉴别PD和帕金森综合征，明显的嗅觉功能障碍提示为PD，而非帕金森综合征2.疼痛发生率：60%-70%临床特点：多位于颈部、脊柱旁、腓肠肌、关节痛、全身痛继发性疼痛：骨关节病变与症状波动相关的疼痛：剂末现象、异动症、痛性肌张力障碍疼痛的处理：抗PD药物治疗较单纯镇痛处理更有效二、睡眠障碍1.入睡困难2.睡眠维持困难（睡眠片断化）3.日间过度嗜睡4.不宁腿综合征（RestlessLegsSyndrome，RLS）5.快速眼球运动睡眠行为障碍（REMsleepbehaviordisorderRBD）入睡困难和睡眠维持困难与夜间PD症状有关：——加用左旋多巴控释片、DR激动剂或COMT抑制剂与异动症有关：——将睡前服用的抗PD药物减量调整服药时间：——司来吉兰早、中午服，金刚烷胺下午4点前服加用镇静催眠药二、睡眠障碍日间过度嗜睡(EDS)发生机制：——部分是夜间失眠的补偿——部分与药物有关——部分与抑郁和认知功能障碍有关严重程度评定：Epworth睡眠量表(≥10分提示EDS)治疗：——停用对睡眠有影响的药物——鼓励患者增加活动——养成良好的睡眠卫生习惯——可以考虑使用莫达非尼二、睡眠障碍不宁腿综合症(RLS)发生率：PD患者约为正常人的两倍临床特点——强烈的活动下肢的冲动、下肢不适感——休息或静止状态下症状加重——活动后症状缓解——夜间症状加重评价标准：RLS严重程度评分(IRLS)治疗——首选多巴胺受体激动剂或左旋多巴——次选加巴喷丁、鸦片类药物、氯硝西泮二、睡眠障碍REM睡眠期行为障碍(RBD)临床表现：REM睡眠期生动的梦境，伴肢体活动发生率：约为1/3，可先于运动症状出现治疗——停用三环类抗抑郁药和思来吉兰——氯硝西泮可能是控制RBD最有效的药物(睡前0.25-1.0mg)——褪黑素(睡前3-12mg)——左旋多巴和多巴胺受体激动剂可能有效二、睡眠障碍三、神经精神症状•抑郁•焦虑•精神症状•认知功能障碍•冲动控制障碍抑郁发生率：约10-45%优化抗PD治疗三环类抗抑郁药：阿米替林可能用于治疗PD相关抑郁症状（ANN指南，C级）SSRIs和其他新型抗抑郁药物：副作用发生率可能低于三环类抗抑郁药多巴胺受体激动剂（如：普拉克索）具有抗抑郁治疗的循症医学证据尚无足够证据支持经颅磁刺激和电抽搐疗法对PD相关抑郁的疗效（ANN指南，U级）三、神经精神症状焦虑发生率：约40%临床表现——可表现为广泛性焦虑症、社交焦虑和惊恐发作——与运动症状波动关系密切，66%的症状波动患者存在焦虑，大部分发生在“关”期治疗——“关”期焦虑症患者多巴胺能治疗有效——抗焦虑药物，如SSRIs、苯二氮卓类——丘脑底核DBS能有效控制焦虑症状三、神经精神症状情感淡漠症状特点——是PD特征性的表现——可以与抑郁同时出现，也可单独出现评定量表——情感淡漠评定量表（apathyratingscale）——情感淡漠症状清单（apathyinventory）治疗——利地林——安非拉酮——多巴胺受体激动剂三、神经精神症状三、神经精神症状精神障碍临床表现——视幻觉：发生率约40%，常为人物、动物等非恐怖的影像——妄想：怀疑配偶不忠、亲属偷窃自己财物发病机制——与PD本身有关：杏仁核和海马旁回病变——药物副作用——继发于认知功能障碍三、神经精神症状精神障碍一般治疗——控制诱因感染和代谢性疾病、体液/电解质失衡、睡眠障碍——减少多药合用抗抑郁剂、抗焦虑药物、镇静催眠药物——减少抗PD药物停药顺序：抗胆碱能药物——金刚烷胺——思来吉兰——DR激动剂——L-dopa三、神经精神症状精神障碍药物治疗——增加非典型抗精神病药物氯氮平：ANN指南B级推荐，应监测血常规和肝功能奎硫平：ANN指南C级推荐奥氮平和利培酮：不推荐——典型抗精神病药物可加重PD症状，不推荐——加用胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀：EFNS指南B级推荐多奈哌齐：EFNS指南C级推荐认知功能障碍轻度认知功能障碍——PD-MCI定义为PD患者至少一项认知功能评分较正常水平改变≥1.5个标准差，但尚不足以诊断为痴呆——发生率约为21%——62%的PD-MCI患者在4年内发展为PDD痴呆——点患病率：25~30%——累积患病率：60~83%——PD患者发生痴呆的风险是正常人群的6倍三、神经精神症状认知功能障碍治疗策略(ANN指南)证据分析结论：——对PDD患者，卡巴拉汀很可能能够改善认知功能，但改善的程度为中等，而且有可能加重震颤（两项2级证据）——对PDD患者，多奈哌齐很可能能够改善认知功能，但改善的程度为中等（一项1级研究和一项2级研究）——尚无足够证据支持或否定吡拉西坦的疗效(U级)推荐：——可以考虑给予多奈哌齐治疗PDD(B级)——可以考虑给予卡巴拉汀治疗PDD(B级)MiyasakiJM,etal.Neurology,2006,66:996-1002三、神经精神症状认知功能障碍治疗策略(EFNS指南)停用可能加重认知功能损害的药物：——抗胆碱能药物（B级）——金刚烷胺（C级）——三环类抗抑郁药（C级）——托特罗定和奥昔布宁（C级）——地西泮（C级）加用胆碱酯酶抑制剂：——卡巴拉汀（A级）——多奈哌齐（C级）——加兰他敏（C级）——考虑到他克林的肝毒性，不推荐其用于PDD的治疗HorstinkM,etal.EurJNeurol,2006,13:1186-202三、神经精神症状胃肠道功能障碍排尿障碍直立性低血压出汗异常性功能障碍四、自主神经功能障碍发生机制中枢机制——迷走神经背核、疑核等自主神经核团损伤外周机制——副交感胆碱能神经功能障碍：口干、便秘、尿潴留、性功能障碍——交感肾上腺素能功能障碍：直立性低血压——交感胆碱能功能障碍：出汗减少四、自主神经功能障碍便秘发生率：约70%临床特点——可能发生在运动症状之前——对多巴胺能药物反应差治疗——停用抗胆碱药物——非药物治疗：增加饮水、高纤维食物、增加活动——使用软便剂、缓泻药、乳果糖等——加用多潘立酮四、自主神经功能障碍吞咽困难和流涎吞咽困难——一般发生在疾病晚期——可导致窒息和误吸——处理：软食、流质饮食，必要时胃造瘘手术流涎——主要原因为吞咽减少——可使用抗胆碱能药物，如甘罗溴铵四、自主神经功能障碍排尿异常发生率：27%~39%逼尿肌活性增高：尿频、尿急、夜尿——睡前避免饮用咖啡、限制睡前水分摄入——加用外周抗胆碱药：奥昔布宁、托特罗定——加用鼻内去氨基精加压素喷雾剂四、自主神经功能障碍四、自主神经功能障碍尿频、尿急、夜尿、尿失禁寻找并处理感染膀胱残余尿量测定100ml教会患者自我间歇导尿外周抗胆碱药物好转？是是持续监测膀胱残余尿量否否WingeK,etal.MovDisord,2006,21(6):737-45.排尿异常的处理流程排尿异常逼尿肌活性降低：小便起始困难、膀胱排空障碍、漏尿症治疗：α受体阻滞剂，如特拉唑嗪，睡前服四、自主神经功能障碍体位性低血压发生率：约50%药物治疗——米多君（管通）：兴奋外周α肾上腺素受体，起始剂量2.5mg/日（EFNS指南A级推荐）——氟氢可的松，增加水钠潴留，起始剂量0.1mg/日——监测血压，防止出现卧位高血压四、自主神经功能障碍体位性低血压非药物治疗——避免加重因素：饱餐、饮酒、高温、药物（包括左旋多巴和DR激动剂）——增加钠盐摄入——抬高床头10~30度——穿弹力丝袜——仅餐后血压降低者，应鼓励少食多餐四、自主神经功能障碍出汗异常临床表现：大部分为多汗，少数为少汗发病机制：可能与下丘脑损伤有关症状特点——症状波动的患者更易出现——大部分发生在“关”期，少部分发生在“开”期治疗——减少症状波动——加用抗胆碱能药物四、自主神经功能障碍性功能障碍大多数表现为性功能减退——加用昔多芬（伟哥）（EFNS指南A级推荐）——加用多巴胺受体激动剂：阿普吗啡和培高力特少数为性功能亢进——停用多巴胺受体激动剂——症状严重者可加用抗精神病药物四、自主神经功能障碍非运动症状的“症状波动”现象66%的焦虑症状、64%的多汗症状、58%的思维迟缓、56%的疲劳症状、54%的静坐不能都存在症状波动现象非运动症状的波动可能也与多巴胺受体受到波动性刺激有关持续性多巴胺刺激(CDS)可能有助于改善PD非运动症状波动多巴胺能治疗有效的症状精神神经症状——抑郁、焦虑、情感淡漠——快感缺失——“关”期惊恐发作自主神经功能障碍——尿急——夜尿——性功能障碍——流涎——便秘睡眠障碍——不宁腿综合症——REM睡眠期行为障碍感觉障碍——症状波动相关的疼痛——与PD相关的原发性疼痛疲劳非运动症状波动精神神经症状——幻觉——妄想——冲动控制障碍自主神经功能障碍——直立行低血压——恶心睡眠障碍——日间过度嗜睡——睡眠呼吸暂停——睡眠发作多巴胺能治疗加重的症状小结与展望更多的关注非运动症状，提高识别率开发效度和信度更好的评价量表获得更多RCT证据，指导临床工作神经保护治疗Thanks！