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国家创新医疗器械特别审批项目审评实务中国生物医学工程学会天津医科大学天津市泌尿外科研究所顾汉卿一、为什么要设立国家创新医疗器械特别审批程序？二、那些医疗器械产品属于创新医疗器械？三、关于发明专利。四、创新产品应是国内首创。五、产品具有显著的临床应用价值。六、申报的产品已基本定型。一、为什么要设立国家创新医疗器械特别审批程序？1、随着科学技术的进步，医疗器械在临床疾病的预防、诊断、治疗中的作用越来越显得重要。为了鼓励医疗器械的研究与创新，推动我国医疗器械的发展，提高产品的安全有效和技术水平，加快医疗器械的上市速度，减少投入，让更多创新的高科技医疗器械快速受惠于普通百姓，中国食品药品监督管理局颁布了《创新医疗器械特别审批程序（试行）》。2、特别要强调，我们申报的是创新医疗器械具体产品的特别审批。这就清楚地表明，创新的是产品，而不是技术创新。二者，审批的要求是不同的。二、哪些医疗器械产品属于创新医疗器械？同时符合下列四点的产品属于创新医疗器械：1、申请者在中国依法拥有申报产品核心技术的发明专利权，或者依法通过受让取得在中国发明专利权或其使用权；或者核心技术发明专利的申请已由国务院专利行政部门公开。2、产品主要工作原理/作用机理为国内首创，产品性能或者安全性与同类产品比较有根本性改进，技术上处于国际领先水平。3、该产品具有显著的临床应用价值。4、已完成该产品的前期研究并具有基本定型产品，研究过程真实和受控，研究数据完整和可溯源。三、关于发明专利发明专利是企业产品自主知识产权的法律文件，也是保护创新医疗器械知识产权的根据。为此，创新医疗器械特别审批的审评中特别关注：申报的产品有没有发明专利以及该发明专利保护的是不是产品的核心技术。国家局希望批准的创新医疗器械知识产权能得到国家法律的保护。对创新医疗器械的核心技术的专利水平要求是很高的，要求核心技术在国内申报的产品中是首次使用，而且是该核心技术的使用使产品的性能有显著提高，居国际领先水平。在这里我们强调的是申报产品核心技术的发明专利，审评的是产品的核心技术专利水平。并不是审评申报企业的专利数量和专利水平。因此申报材料中没必要，也不该把企业的所有专利罗列一遍，即便是把与申报产品同类的发明专利罗列也是没有必要的。喧宾夺主，反而把申报产品的发明点、创新点淡化了，适得其反。审查申报创新医疗器械产品发明专利的过程中我们感到一些问题是企业应该避免、需要改进的和引起重视的。1、不符合国家食品药品监督管理局《创新医疗器械特别审批程序》对申报产品有关专利的要求的产品，这些申报资料千万不要报。2、申报资料中有关产品核心技术中国发明专利的相关文件不齐全，均不会批准。完整的文件包括：（1）已批准发明专利的产品，专利文件应包括：发明专利批准证书和专利全文（含：摘要、权利要求、说明书等内容）（2）已有公开的发明专利的产品，专利文件应包括：发明专利受理通知书，发明专利公开的通知书（或公告）和公开的专利全文（含：摘要、权利要求、说明书等内容）。（3）购买发明专利权的产品（或已公开发明专利）：除提供上述文件1（或文件2）外，还需提供购买专利合同（有盖章及签字正式合同）的副本，以及专利局有关专利权人变更的通知（或公告）。（4）购买产品发明专利使用权，除提供上述文件1（或文件2）外还需提供购买专利使用权的合同（要求同3）及公证机关的公证书。3、光有国外专利和国际专利，这些专利没有在中国申请注册发明专利并已公开或取得发明专利。这些专利的产品，尽管技术水平不低，申请创新医疗器械特别审批也不会获得批准。原因是这些产品的知识产权不能在中国得到法律保护。4、由以上的叙述不难看出，我们强调发明专利的重要性的原因，目的是为了保证进入创新医疗器械特别审批的产品，它的知识产权能得到国家法律的保护。正由于这个原因审评中对产品的发明专利不足以保护产品知识产权的问题，对不是首次使用的发明专利问题都提出一些补充和加强专利的建议。5、关于发明专利技术水平的审评。正如前所述，SFDA《创新医疗器械特别审批程序》对创新医疗器械发明专利技术水平要求很高的。因此并不是发明专利的产品一定能获批，也不是一些“小的”“简单的”发明专利的产品一定不会获批，关键是这些专利能不能给产品的安全有效性带来显著的提高，用数据来说话。6、关于发明专利的组合。资料中理想的发明专利组合应该是：（1）申请产品的核心技术的发明专利，说明书应涵盖申报产品。（2）申报产品的发明专利，资料说明书中应说明所使用的核心技术是哪些，并说明核心技术已申报了发明专利。我们在资料中期待能看到（1）、（2）的组合。一个企业建立适合自己产品的专利体系是件非常重要的事情。要保护企业产品的知识产权，仅仅靠几个专利是远远不够，一定要建立体系。这个体系越完整，越齐全，越丰富，那么产品的知识产权既不侵犯别人的专利，又能保护好自己产品的知识产权，对于创新医疗器械，尤为重要。四、创新产品应该是国内首创强调的是：（1）产品主要的作用原理/作用机理为国内首创；（2）产品的性能或安全性有根本改进，技术处于国际领先水平。实际上这一条是对发明专利的技术水平的要求。产品的发明专利也好，核心技术的发明专利也好，必须是国内首创。国内首创的概念是指国内没有相同的产品被国内各级医疗器械管理机构批准上市。同时，这些产品的核心技术的应用，使产品的性能或者安全性有根本性改进。根本性改进是指相关的产品性能与安全性的检测指标与国内同类产品相比有统计意义上的进步，即应该用数据来说话，而不是用文字描述来表达。同时，性能达国际领先。在这里想谈一下查新的问题：《创新医疗器械特别审批程序》文件中提到的是信息或专利检查机构出具的查新报告即可。后来，创新办又规定了查新报告必须是一年之内的查新报告。这二条现在越来越多的申报资料都符合要求。问题是这二类机构出具的查新报告都有自己的局限性。专利检索机构往往从专利的科学性、新颖性和实用性这些方向来出具报告。信息机构的报告往往从申请者的创新点与文献中的相比有没有相同性来论述。当然这些报告，很好，符合我们法规的规定。问题是评审必须了解的申报产品从工作原理与作用机理为国内首创，国内没有申报产品上市，尤其是同类产品上市的情况。再有申报产品的性能或安全性与同类产品比较有没有达国际领先水平。这些查新资料，企业在产品的研发过程应了解，在设计输入中应形成报告并在申报资料中应提供。实践中发现提供这些资料的单位很少。影响产品的批准。五、产品具有显著的临床应用价值这里指申报的创新医疗器械与已在临床应用的同类产品相比，或者与临床的“金标准”相比，它在有效性、安全性以及降低临床费用这三方面，有一方面有特别的贡献，数据与统计学分析能说明问题，即可以认为应该具有显著的临床应用价值。创新医疗器械的临床应用，往往伴随一种疾病新的临床解决方案的诞生。新的与传统的临床解决方案相比，一定要在优势。这种优势不仅企业要用产品设计验证性能的数据说话，更需要文献资料的证明以及动物实验的数据以及结果加以佐证。其中，权威机构、著名专家发表的文章，尤其是与产品开发研究相关的专家在国内外著名刊物发表的署名文章最能说明问题。创新医疗器械特别审批的审评不要求企业必须进行和完成产品的临床验证。但是，若企业能提供申报产品临床验证的完整报告，哪怕是部分临床案例的总结报告，方法与结果正确。那么必定会提高该产品获得创新医疗器械特别审批的几率。按新的医疗器械注册管理办法规定，《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》中的医疗器械，临床试验是必须经国家总局批准方能在临床实施。因为，创新医疗器械就大多数而言，它的临床方案问题较多，特别是它的适应症、禁忌症以及方案设计计算，对照组与主要考核指标的选择都容易出错，多听一些审查员及临床专家的意见，绝对不会错。其次，是临床验证的中期检查总结，希望企业能开展此项工作，以便发现临床方案的问题并及时调整。对于创新医疗器械下一阶段的申报注册又是一个重要环节，虽与创新医疗器械特别审评关系不大，但与产品注册关系很大务请重视。六、申报的产品已完成前期工作并有基本定型产品这里讲的前期工作是指按质量体系开发产品的要求完成了：（1）设计输入；（2）产品设计验证（有效性、安全性、动物试验等验证工作）；（3）产品设计输出。同时，根据设计输出，进行：1）生产工艺设计；2）生产工艺验证；3）工艺过程质量控制；4）产品的质量控制（性能指标、检测方法与验证、生物学评价、产品货架说明验证、灭菌验证、包装性能验证等）。对一些产品，影响其定型的特殊性能验证应完成，如：体内植入物与导管的动物实验，耐疲劳实验，免疫原性验证，病毒灭活验证等实验。申请创新医疗器械特别审批，性能检测不一定要全部完成，但制定好技术要求与产品标准还是很重要的工作，能提供也是产品基本定型的佐证。没有也不影响审批。以上四个方面的工作同时都完成了，符合条件才能通过专家审评。之后，尚需经创新办工作会议审核通过，以及公示征求意见。都通过了才能认为被批准成为创新医疗器械特别审批的产品。在这里，还有一项工作对于今后产品上市是很重要的，就是申报产品安全风险管理报告。新的《医疗器械管理条例》十分重视风险管理。风险管理是一个产品管理环节，它是一个过程管理。在产品开发的整个过程不断地进行风险分析与管理，把所有在开发过程中发现的产品风险因素通过管理转化为可控制因素，从而实现产品的最终风险控制。申报资料中安全风险管理报告要体现过程管理的概念，各阶段的风险管理都要包括其中。还有一个要强调一下，凡是申报产品是省部级以上批准的项目，务请将批准原件的盖章复印件附上。审评中，在相同条件下，优先通过省部级以上批准的项目。由于本项目的审评工作2014年3月才开始，中国食品药品监管局欢迎和境内外的企业合作搞好创新医疗器械特别审批工作，欢迎多提意见和建议，改进工作。谢谢！