贺维力应答不佳幻灯

Zinc号：CNRX/ADD/0005/14内容2•应答不佳患者的需求•应答不佳的危害及治疗目标•应答不佳，如何治疗您是否经常遇见这样的患者？•小夏32岁，半年前因乏力、纳差、关节痛2周就诊，诊断为HBeAg阳性慢乙肝，遵照医嘱使用某核苷类药物治疗6个月复查，化验单显示HBsAg（+）、HBeAg（+）、HBeAb（-）、HBVDNA2.6×104copies/mL、ALT48IU/mL341.EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.EASLclinicalpracticeguidelines:ManagementofchronichepatitisBvirusinfection.JHepatol2012;57(1):167-85.2.LiawYF,KaoJH,PiratvisuthT,etal.Asian-PacificconsensusstatementonthemanagementofchronichepatitisB:a2012update.HepatolInt2012;6(3):531-561.2012年EASL指南：定义为依从性良好的患者，在治疗至少6个月之后，HBVDNA水平下降大于1log10IU/mL，但仍可检测到12012年APASL指南：定义为依从性好的患者，经口服抗病毒药物治疗24周，血清HBVDNA仍可检测到2应答不佳的定义50%20%40%60%80%HBVDNA300copies/mLHBVDNA1000copies/mLHBVDNA1000copies/mL79.7%66.7%66%47.1%67.46%66%50.9%应答不佳患者比例(%)24周LAMLDTETVP=0.08(n=100)(n=100)(n=100)P=0.07P=0.08多中心、开放标签、随机对照试验，纳入300例基线HBVDNA≥105copies/mL的NA初治中国慢性乙型肝炎患者，以1:1:1的比例开放性接受LAM100mg/d、ETV0.5mg/d或LdT600mg/d治疗24周，主要评估治疗24周的应答不佳发生情况，以及分析治疗12周的病毒动力学特点。基线时三组患者的HBVDNA水平无显著差异（P=0.09）。Peg-IFNα-2a(n=85)21.RenH,etal.EarlyvirologicresponseandviralkineticinHBeAgchronichepatitisB(CHB)patients:comparisonamonglamivudine(LAM),entecavir(ETV)andtelbivudine(LdT).HepatolInt2012;6:127.AbstractPP09-806.2.WangYX,ZhengSM,ZhangY,etal.Sustainedefficacyofadefoviradd-ontherapyinchronichepatitisBpatientwithapoorvirologicalresponsetopeginterferonalfa.ScandJGastroenterol2013;48(2):213-7.3.Ting-TsungChang,M.D.,RobertG.Gish,M.D.AdrianGadano.Etal.AcomparisionofTntecavirandLamivudineforHBeAg-PositiveChronicHeptitisB.TheNEWENGLANDJOURNALofMEDICINE.VOL.354NO.10,1001-1010ETV注册临床研究显示，ETV治疗HBeAg（+）的慢乙肝患者，治疗48W，67%的患者HBVDNA/检测不到（小于300copies/ml）,即48w应答不佳率为33%3。各种抗病毒药物均存在24周应答不佳的问题LAM：拉米夫定；LdT：替比夫定；ETV：恩替卡韦；Peg-IFNα-2a：Peg-干扰素应答不佳影响了患者的工作和生活…6治疗半年了，病毒还是可以检测到，我很着急，什么时候才能看到希望？什么时候才能拥有正常的工作和生活呢？疾病控制住的话，可以不用频繁跑医院，身体状况好转，可以精力充沛地投入到工作和生活一想到肝硬化、肝癌、似乎觉得那就是自己的最终结局，觉得身边一切都是灰色的，很沉重，我无法摆脱这种焦虑感。内容7•应答不佳患者的需求•应答不佳的危害及治疗目标•应答不佳，如何治疗早期应答不佳的患者继续原方案治疗危害大疾病进展风险增加耐药率高长期病毒学应答不理想应答不佳患者继续原方案治疗LAM/LdT24周应答不佳继续原方案治疗HBVDNA阴转率低，耐药率高0%20%40%60%80%100%PCR阴性33~44HBeAg(+)HBeAg(-)治疗24周时的HBVDNA水平（log10copies/mL）治疗104周时HBVDNA阴转率(%)(n=921)(n=446)0%20%40%60%80%PCR阴性33~44HBeAg(+)HBeAg(-)(n=921)(n=446)治疗104周时耐药率(%)LiawYF,GaneE,LeungN,etal.2-YearGLOBEtrialresults:telbivudineIssuperiortolamivudineinpatientswithchronichepatitisB.Gastroenterology2009;136:486-495.GLOBE研究：治疗24周的HBVDNA水平越高，2年病毒学应答率越低，耐药率越高PCR阴性：HBVDNA300copies/mL随机、双盲、活性物对照Ⅲ期临床试验。纳入921例HBeAg阳性和446例HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，随机接受LdT600mg/d或LAM100mg/d治疗104周。主要终点为分析ITT人群的治疗应答率（HBVDNA5log10copies/ml和HBeAg消失率或ALT复常率），次要终点包括组织学应答、HBVDNA水平下降和HBeAg应答。基线时两组患者各指标良好匹配。ETV早期应答不佳继续原方案治疗，HBVDNA阴转率依然不理想WongGL,WongVW,ChanHY,etal.UndetectableHBVDNAatmonth12ofentecavirtreatmentpredictsmaintainedviralsuppressionandHBeAg-seroconversioninchronichepatitisBpatientsat3years.AlimentPharmacolTher.2012;35(11):1326-35.ETV治疗12个月时应答不佳，继续原方案治疗，3年病毒学应答率低于60%观察的患者数12个月时检测不到HBVDNA324324324324324207139834312个月时能检测到HBVDNA11611611611611663412214持续病毒学抑制的累积可能性随访持续时间（月）12个月时检测不到HBVDNA12个月时能检测到HBVDNALogrank检验P0.0010.00.20.40.60.81.00612182430364248gap回顾性队列研究。纳入440例初始用ETV治疗至少2年（34±9个月）的慢性乙型肝炎患者（其中HBeAg阳性患者160例）。主要研究终点为累计持续病毒学抑制率（定义为至最后一次随访，HBVDNA维持低于检测下限（20IU/ml））。次要终点包括累计病毒学突破率、ETV耐药率，以及HBeAg血清学转换率（HBeAg阳性患者）和HBsAg血清学清除率。99.1%57.5%ETV病毒学应答的患者疾病进展风险低11疾病进展：发生HCC，失代偿肝硬化和死亡的发生率；病毒学应答：HBVDNA80IU/mlZoutendijkR,ReijndersJG,ZoulimF,etal.VirologicalresponsetoentecavirisassociatedwithabetterclinicaloutcomeinchronichepatitisBpatientswithcirrhosis.Gut.2013;62(5):760-5.由研究者发起的欧洲多中心队列研究。共纳入372例符合标准的ETV治疗的慢性乙型肝炎（CHB）患者，其中CHB患者274例，代偿期肝硬化患者89例，失代偿期肝硬化患者9例，患者随访中位时间为20个月，且三个人群之间无差异（P=0.24）。主要研究终点为临床事件（定义为发生肝脏失代偿、HCC或死亡，肝脏失代偿通过患者之前在代偿期的各项指标评估定义）发生情况。上图为肝硬化患者。(HR0.22,95%CI0.05-0.99)疾病进展临床事件发生率（%）时间（周）应答不佳（HBVDNA≥80IU/ml）病毒学应答（HBVDNA80IU/ml）•尽快使HBVDNA阴转•避免耐药发生1200Month0000Presentationtitleinfooter对于应答不佳患者，您的治疗目标是？内容2020/2/2613•应答不佳患者的需求•应答不佳的危害及治疗目标•应答不佳，如何治疗应答不佳的国外指南推荐指南应答不佳患者指南推荐APASL20121LAM、LdT或ADV治疗3个月失败或6个月依从性好的应答不佳患者应换用更强效药物或加用其他无交叉耐药的药物EASL20122LAM或LdT治疗24周，ADV治疗48周应答不佳患者应换用一种更强效的药物（ETV或TDF），推荐首选无交叉耐药的药物ETV或TDF治疗48周应答不佳患者应同时考虑48周病毒水平及病毒动力学，其处理办法存在争议：（1）病毒水平持续下降，可维持原药物治疗，并密切监测（2）加用另外一种药物以避免长期治疗发生耐药（特别是在依从性好的情况下，病毒水平未再下降的少数患者）AASLD20093未达到初始应答的患者（接受NAs治疗至少6个月，血清HBVDNA下降2log）应转换其他药物进行治疗或接受加药治疗1.LiawYF,KaoJH,PiratvisuthT,etal.Asian-PacificconsensusstatementonthemanagementofchronichepatitisB:a2012update.HepatolInt.2012;6(3):531-561；2.EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisBvirusinfection.JHepatol.2012;57(1):167-85；3.LokAS,McMahonBJ.ChronichepatitisB:update2009.Hepatology.2009Sep;50(3):1-36；LAM+ADV初始联合治疗C组基线24周LAM单药治疗LAM（n=120）24wHBVDNA＞103cps/ml,第30w开始LAM+ADV联合治疗(n=97)A组24wHBVDNA≤103cps/ml,LAM(n=22)B组B1B2确认病毒学突破,LAM+ADV104周LAM:拉米夫定100mgqd,ADV:阿德福韦10mgqd按1:1:1随机LAM应答不佳干预研究（Explore）国家“十一五”国家科技重大专项，纳入358例初治慢性乙型肝炎患者，入选25个中心，首个比较LAM早期联合与耐药挽救联合的多中心、前瞻性、大样本临床试验，结果为LAM早期联合ADV治疗增添新的循证医学证据。研究目的：比较LAM单药，LAM+ADV，优化治疗三种方案在104w的疗效。研究结论：联合治疗和优化治疗提高HBVDNA阴转率，降低耐药。LAM24w应答不佳，联合ADV是必要的。SunJ,ChengJ,SunYT,etal.Arandomized,three-armstudytooptimizelamivudineefficacyinHBeAgpositivechronichepatitisB(CHB)patients:week-72Explo