EASL慢乙肝处理临床实践指南

EASL慢乙肝处理临床实践指南解读(NUCs)缪晓辉教授第二军医大学长征医院上海2009.11.10慢性乙型肝炎流行特点慢性乙型肝炎是一种终身疾病是流行地区的主要健康问题需要做好长期治疗的打算治疗效果欠佳将影响患者的临床转归EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242;SorrellMetal.AnnalsofInternalMedicine2009;150:104-112;ZoulimFetal.JHepatol2008;48:S2-S19.几个重要的数据确诊慢乙肝后5年累计肝硬化发生率8-20%，其中20%将在5年内发展为失代偿代偿期肝硬化5年生存率为80-86%失代偿期肝硬化5年生存率仅为14-35%肝癌成为全球第5位恶性肿瘤，占所有癌症约5%确诊HBV相关肝硬化后，每年肝癌发生率2-5%每年因乙肝相关终末期肝病或肝癌死亡人数为100万乙肝相关终末期肝病或肝癌者中5-10%需要肝移植EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242;SorrellMetal.AnnalsofInternalMedicine2009;150:104-112;ZoulimFetal.JHepatol2008;48:S2-S19.证据分级（采用GRADE系统）注释符号证据分级高质量证据进一步的研究结果几乎不影响目前的评估A中等质量证据进一步的研究结果有可能改变目前的评估B低或非常低质量证据进一步的研究结果很有可能改变目前的评估产生。目前的任何评估均有不确定性C建议分级强烈建议影响建议强度的因素包括：证据质量、推定的对患者有意义的转归及治疗费用1较弱建议首选方案及价值有可变性，或更加不确定、更加可能给出较弱的建议。该建议的不确定性更高、治疗费用更高或资源消耗更多2慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世1992IFN被批准CHB治疗11998LVD22003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10*核准上市的首年1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix®(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera®(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys®(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude®(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo®(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread®(tenofovir)EUSPC.Feb2007.治疗目标（B1）通过防止疾病进展至肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、HCC及死亡来改善生活质量和生存率为达到治疗目标，必须持续抑制HBV复制，以及伴随病毒抑制而获得的组织学改善由于感染肝细胞核中持续存在cccDNA，HBV感染难以完全清除治疗终点治疗的基本目标是尽可能降低病毒DNA水平（降至实时定量PCR检测限以下：10-15IU/ml），从而确保病毒复制最大限度被抑制，并达到生化学复常、组织学改善和防止并发症干扰素alpha和核苷类药物治疗后对病毒复制的抑制，可达到疾病缓解的目的(EASLCPGs:ManagementofchronichepatitisB;JHepatol2009;50:227-42)治疗终点理想终点：在HBeAg阳性或阴性患者，持续HBsAg消失，和/或HBsAg血清转换满意终点：HBeAg阳性患者，持久HBeAg血清转换基本终点：HBeAg阳性未获得HBe血清转换者，或HBeAg阴性患者患者，HBVDNA持续检测不到(EASLCPGs:ManagementofchronichepatitisB;JHepatol2009;50:227-42)应答定义（NUCs）原发无应答：治疗3个月时，病毒DNA水平下降小于1logIU/ml病毒学应答：治疗48周以内实时定量PCR法检测HBVDNA小于底限(EASLCPGs:ManagementofchronichepatitisB;JHepatol2009;50:227-42)应答定义（NUCs）部分病毒学应答：病毒DNA水平下降大于1logIU/ml，但实时定量PCR仍可测“中效”、低基因屏障NUC（LVD、LdT），应在治疗后24周评估并做出治疗方案的更改“强效”、高基因屏障，或出现耐药较晚的NUC（ETV、ADV、TDF）应在治疗后48周做评估病毒学突破：确证在治疗中病毒DNA含量比最低水平上升超过1logIU/mlHBV耐药：选择出了具有氨基酸替代的HBV耐药株，对使用中的NUCs敏感性下降(EASLCPGs:ManagementofchronichepatitisB;JHepatol2009;50:227-42)治疗适应证治疗“适应证”在HBeAg阳性和阴性患者相同应基于以下三个标准综合考虑：HBVDNA水平2000IU/mL（10,000cp/mL）和/或血清ALTULN肝组织活检（或非创伤性指标）显示中到重度坏死性炎症和/或纤维化（如Metavir评分至少A2F2)治疗适应证（几个特殊情况）免疫耐受期的HBeAg阳性患者绝大多数在30岁以下、ALT正常、HBVDNA高水平，且无可疑肝损害，以及无肝癌和肝硬化家族史无需肝活检，也无需立即开始治疗必须进行随访轻度慢性乙型肝炎患者ALT2×ULN，组织学A2F2无需立即开始治疗代偿期肝硬化患者即使ALT正常和/或HBVDNA小于2000IU/ml（但是可测），必须治疗失代偿期肝硬化：必须立即抗病毒治疗选择快速强烈抑制病毒复制的药物有效预防耐药治疗适应证（几个特殊情况）治疗适应证APASL指南一线治疗原则HBeAg阳性ALT2xULN且HBVDNA2,000IU/mL（HBeAg阴性）HBVDNA20,000IU/mL（HBeAg阳性）HBeAg阴性个体治疗取决于疾病严重程度、有无复发史、肝功能、药物起效时间、耐药性、不良反应、治疗费用及患者的选择APASLConsensusStatement.HepatolInt2008;2:263-283.治疗适应证EASL指南一线治疗原则HBeAg阳性HBVDNA2,000IU/mL和/或血清ALTULN+肝组织活检或有效的非创伤性指标HBeAg阴性应选择最强效且耐药性最理想的药物给予一线单药治疗治疗适应证必须将年龄、健康状态和本国现有的抗病毒药物考虑在内EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.治疗适应证AASLD2009更新指南一线治疗原则（原文翻译）由于长期使用中的高耐药发生率，不主张优先考虑拉米夫定和替比夫定，除非打算短期使用推荐将聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦作为一线抗乙肝病毒药物由于阿德福韦的作用比较弱，而且使用一年后耐药率逐年升高，推荐作为二线药物初始联合治疗看起来效果不错，但是迄今研究未显示优于恩替卡韦和替诺福韦单用AASLDPracticeGuideline.Hepatology2009,5(30):1-36现有的口服抗病毒药物LVDETCLdTClevudineADVTDFETV环戊烷/烯ZeffixSummaryofProductCharacteristics（SPC）;SebivoSPC;BaracludeSPC;HepseraSPC;VireadSPC.L-核苷无环磷酸盐化合物目前治疗结果（1年）HBeAg阳性患者的HBVDNA转阴率25%39%21%67%60%74%0102030405060708090100PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.目前治疗结果（1年）HBeAg阴性患者的HBVDNA转阴率63%72%51%90%88%91%0102030405060708090100PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.目前治疗结果（1年）HBeAg阳性患者的HBe血清转换率30%22%12%21%23%21%0102030405060708090100PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.21治疗策略药物选择恩替卡韦和替诺福韦：一线用药强效、高基因屏障、低耐药，需长期治疗，如果存在明显有潜在高耐药因素，可以修改单药治疗方案阿德福韦：不推荐？高耐药，价格比替诺福韦贵？与中国国情不符替比夫定：强效，低耐药基因屏障，基线HBVDNA载量高者，以及治疗24周后HBVDNA仍可测者，易发生耐药拉米夫定：低价，耐药发生率高有限疗程（finitetherapy）长期治疗（longtermtherapy）选择依据有限期疗程的NUC治疗适用于治疗期间发生HBeAg血清转换的患者由于疗程取决于发生HBe血清转换的时间，因此治疗前无法确定疗程HBeAg阳性患者发生HBe血清转换多见于：-高ALT基线水平（3xULN）-HBVDNA2x106IU/mL选择强效且耐药基因屏障高的药物：恩替卡韦、替诺福韦发生HBeAg血清转换后延长治疗6个月，最好是12个月（比较中国指南的提法）推荐适用于难以获得持久疗效的患者HBeAg阳性者未发生血清转换HBeAg阴性患者已经发生肝硬化者（无论HBeAg是否阳性）一线单药治疗：替诺福韦和恩替卡韦以替诺福韦和恩替卡韦为基础，初始联合（长期）治疗的益处以及安全性问题尚缺乏资料，而且过于昂贵长期治疗治疗失败的处理—原发耐药多见于使用阿德福韦者（10-20%）：可能与剂量偏低有关尽快转换为恩替卡韦或替诺福韦使用其他NUCs者少见提高依从性依从性好者：检测耐药位点后更改用药方案治疗失败的处理—部分病毒学应答可见于使用各种NUCs者首先检查依从性如何使用LAM、ADV和LdT者的处理（发生在24周）1.换更强效的药物2.加用无交叉耐药位点的药物使用ETV和TDF者的处理（发生在48周）加药？治疗失败的处理—病毒学突破发生在高依从性者的病毒学突破与病毒耐药突变有关，关联因素有：-高耐药突变、抑制病毒能力较弱的药物-基线病毒载量较高-HBVDNA下降较慢-部分病毒学应答者应通过HBVDNA监测，在临床耐药前发现突破实施挽救治疗：无交叉耐药NUCs的换用或加用治疗失败的处理—病毒学突破发生在高依从性者的病毒学突破与病毒耐药突变有关，关联因素有：-高耐药突变、抑制病毒能力较弱的药物-基线病毒载量较高-HBVDNA下降较慢-部分病毒学应答者应通过HBVDNA监测，在临床耐药前发现突破实施挽救治疗：无交叉耐药NUCs的换用或加用0%0.2%4%0