ARB降压以外的心血管获益-金宏义

ARB和ARB/HCTZ固定复方制剂降压以外的心血管获益高血压的全球负担高血压人数15.6亿Kearney,etal.Lancet2005;365:217-2232000年2025年增加60%(9.72亿)20002025IndiaChinaOtherAsians临床试验基线BP治疗后BPSTOP-2194/98159/81NORDIL173/106151/88CAPPP161/99150/90LIFE174/98144/81HOT175/105142/83INSIGHT173/99138/82ASCOT-LLA164/95138/80VALUE154/88138/79ASCOT-BPLA164/95137/78ALLHAT145/83136/76ACCOMPLISH145/80132/74高血压临床试验中治疗后血压越来越低AdaptedfromDahlof大多临床试验达到DBP80mmHg很少临床试验达到SBP140mmHg没有临床试验达到SBP130mmHgUKPDS144/82IDNT142/77HOTstudy142/83INSIGHT138/82ASCOT-BPLA137/78ALLHAT134/74ABCD132/78高血压临床试验中血压达标率仍很低AdaptedfromDahlof高血压患者SBP160和/或DBP95mmHg随机接受单药治疗地尔硫唑,哌唑嗪,HCTZ,阿替洛尔,开博通,可乐定两种抗高血压药物联合治疗研究在单药治疗基础上随机加用另一种降压药治疗12周血压未达标者(DBP95mmHg)两个层面随机分组MatersonBJetal.JHumanHypertens1995;9(10):791-796020406080100含利尿剂不含利尿剂P0.01020406080100含利尿剂不含利尿剂收缩压血压达标率78606450MatersonBJetal.JHumanHypertens1995;9(10):791-796两种抗高血压药物联合治疗研究血压达标率两种抗高血压药物联合治疗中包含利尿剂血压达标率高收缩压P=0.07-22.7-24.3-11.4-11.9-25-20-15-10-50氯沙坦50mg单药治疗8周16周调整至氯沙坦50mg+HCTZ12.5LIFE研究氯沙坦单药或合用HCTZ显著降低血压Devereuxetal.Currentmedicalresearchandopinion.2007,23(2):259-270-10.4-13.1-16.5-8.2-10-12-20-15-10-50氯沙坦50mg（n=2359）氯沙坦50mg+HCTZ12.5（n=1605）荟萃分析51项临床研究氯沙坦单药或合用HCTZ显著降低血压氯沙坦50-100mg(n=2217)Conlin,PRetal.AJH2000;13:418–426-13.1-12.4-13.9-14.5-10.4-10-9.6-10.4-9.4-8.5-20-15-10-50收缩压舒张压血压与基线的变化(mmHg)氯沙坦50–100mg(n=2217)厄贝沙坦150–300mg(n=610)缬沙坦80–160mg(n=855)坎地沙坦8-32mg(n=593)替米沙坦20–160mg(n=442)Conlin,PR.JClinHypertens2000;2:253–257各组间收缩压和舒张压均无显著性差异（P=NS）荟萃分析51项临床研究所有ARB降压疗效无显著性差异70%66%66%56%0%20%40%60%80%达标率(%)氯沙坦50mg/HCTZ12.5mgConlin,PRetal.AJH2000;13:418–426荟萃分析43项临床研究ARB/HCTZ降压达标率无显著性差异缬沙坦80mg/HCTZ12.5mg厄贝沙坦150mg/HCTZ12.5mg坎地沙坦8mg/HCTZ12.5mg血压达标：舒张压90mmHg或降低10mmHg氯沙坦单药或合用HCTZ降压治疗依从性好71%72%65%54%52%42%67%0%20%40%60%80%持续用药比例(%)氯沙坦氯沙坦+HCTZBBBB+HCTZHCTZACEIACEI+HCTZAdaptedfromConlin无法坚持用药的结果停止治疗换药ARBACEICCB阻滞剂利尿剂2.0%2.9%2.6%2.2%4.3%停药ARBACEICCB阻滞剂利尿剂27.1%31.9%36.1%43.5%53.8%AdaptedfromConlin降压药依从性好可降低住院危险4439363027010203040501–1920–3940–5960–7980–100依从性(%)所有原因所致住院危险(%)*p0.05vs80–100%依从组(n=350)(n=344)(n=562)(n=921)(n=5,804)****Sokoletal.MedCare2005;43:521–30抗高血压治疗和降低心血管危险血压达标超越降压以外的作用治疗心血管危险血压AdaptedfromDahlofLIFE研究：ARB超越降压以外的益处氯沙坦治疗组与阿替洛尔治疗组，在相似的降压疗效下进一步降低心血管复合事件危险达13%进一步降低脑卒中危险达25%进一步逆转左室肥厚进一步降低新发房颤达33%进一步改善IMTDahlofB,etal.Lancet2002;359:995-1003LIFE超声心动图亚组研究氯沙坦治疗组与阿替洛尔治疗组，在相似的降压疗效下更显著降低LVMI(p=0.011)更显著降低左室重量(p=0.009)左室腔直径增加更少(p=0.004)DevereuxetalCirculation2004;110:1456–1462.心肌营养素-1(Cadiotrophin-1,CT-1)201个氨基酸蛋白(21kDa)细胞因子IL-6家族成员1.7kbCT-1mRNA在成人心脏表达编码区域在染色体16p11.1-16p11.2PennicaDetal,Cytokine1996;8:183-189gp130LIF-R信号传递通路心肌肥大STATs心肌细胞纤维母细胞心肌细胞刺激CT-1CT-1CT-1Yamauchi-TakiharaKetal,IntJExpPathol2000;81:1-16心肌营养素-1与心肌肥大心肌细胞纤维母细胞氯沙坦可抑制AngII和心肌营养素-1诱导的心肌肥大Wistar大鼠细胞SHR大鼠细胞(*P0.05,**P0.01vsANGII,†P0.02vsWistar大鼠细胞)7.515.022.530.07.515.022.530.07.515.022.530.07.515.022.530.0BasalANGIIANGII+EXP3174***†BasalANGIIANGII+EXP3174***†CT-1:18S(ADU)CT-1:18S(ADU)CT-1:18S(ADU)CT-1:18S(ADU)LópezNetal,JMolCellCardiol2006;41:902-913基线CT-1CT-1+EXP31741470*α-skeletalactin/18S(*P0.01vs基线andCT-1+氯沙坦)4030*心肌厚度(μm)253520基线CT-1CT-1+EXP31741050*MLC-2v/18S基线CT-1CT-1+EXP3174氯沙坦可抑制心肌营养素-1诱导的心肌肥大LópezNetal,JMolCellCardiol2006;41:902-913研究设计氯沙坦50-100mg/d+HCTZ12.5-25mg/d阿替洛尔50-100mg/dMonths024612**(*评估BP,LVMIandCT-1)(N=36)(N=34)从未接受治疗的高血压伴LVH患者氨氯地平2.5-10mg/d或Doxaz1-10mg/dGonzálezAetal,JHypertens2005;23:2297-2304氯沙坦组阿替洛尔组基线治疗后基线治疗后SBP158±3143±4**153±3136±3***DBP95±285±1***91±284±2***氯沙坦和阿替洛尔组降压疗效相似**P0.01,***P0.005与基线比较GonzálezAetal,JHypertens2005;23:2297-2304P0.05LVMI(g/m2)01601208040氯沙坦组N.S.阿替洛尔组LVMI(g/m2)01601208040基线治疗后氯沙坦组更有效逆转左室肥厚基线治疗后GonzálezAetal,JHypertens2005;23:2297-2304CT-1(fmol/mL)0100755025P0.005CT-1(fmol/mL)0100755025P0.05*(*P0.005vslosartangroup)氯沙坦组更有效降低血浆心肌营养素-1氯沙坦组阿替洛尔组基线治疗后基线治疗后GonzálezAetal,JHypertens2005;23:2297-2304LogCT-1LVMI降低(g/m2)2.62.21.81.41.0r=-0.534P0.001-100-50050100150200治疗一年后的血浆CT-1与LVMI降低呈负相关血浆心肌营养素-1是评估LVH程度和药物治疗有效性的重要指标GonzálezAetal,JHypertens2005;23:2297-2304LIFE研究氯沙坦更有效降低左房直径3.653.73.753.83.853.93.95基线治疗后氯沙坦阿替洛尔P0.001WachtellKetalAmJCollCardiol2005;45:705-7110612182430364248546066012345678时间(月)首发事件患者比例(%)相对危险:0.67[95%CI:0.55–0.85],p0.001校正后相对危险:0.67[95%CI:0.55–0.85],p0.001LIFE研究：氯沙坦更有效减少新发房颤阿替洛尔(n=4182)氯沙坦(n=4298)33%P0.001WachtellKetalAmJCollCardiol2005;45:705-711氨氯地平氯沙坦-2周洗脱0BPECGHolter月123456879101211050mg(n=49)100mg(n=45)150mg(n=17)5mg(n=54)10mg(n=44)15mg(n=13)患者被要求报告任何房颤征候或心悸的情况，并且尽早检查ECG氯沙坦有效减少高血压患者房颤复发FogariR,etalJCardiovascPharmacol2006;47:46–50氯沙坦降压疗效与氨氯地平相当FogariR,etalJCardiovascPharmacol2006;47:46–50未发生房颤复发的患者比例氯沙坦组明显高于氨氯地平组FogariR,etalJCardiovascPharmacol2006;47:46–50AngII与房颤AksnesTA,etalJHypertens.2007;25:15-23JClinInvest,2006;116:1063–1070心肌肥大细胞可产生肾素和糜蛋白酶局部产生大量AngII直接激活交感神经释放NE引起心律失常心脏局部RAS过度活跃引起电重构ARB预防房颤的潜在机制血流动力学效应降低心房牵拉降低左室舒张末期压力预防改善电重构直接作用于心房水平的离子流减轻交感神经的紧张性预防改善结构重构减少心房纤维化减少心房扩张和凋亡AksnesTA,etalJHypertens.2007;25:15-23LIFE研究：氯沙坦更有效降低颈动脉肥厚内皮中层的变化(%)内膜中层厚度在第3年时自基线的变化–7.9%–1.7%p0.05–9–8–7–6–5–4–3–2–10阿替洛尔(n=22)氯沙坦(n=23)AngII和动脉粥样硬化AngII血管活性促进增殖氧化应激增加通透性VSMCCa++血管收缩高血压致癌基因c-fosc-ju