2第二章合成抗感染药

第二章合成抗感染药《药物化学》配套光盘感染性疾病是由病毒、细菌、衣原体、支原体、真菌等病原微生物或寄生虫感染人体所引起的局部或全身性疾病。在人的一生中会有多次患感染性疾病的经历，感染性疾病发病率高、传播速度快、遍布临床各科室、对人民健康及社会造成的危害极大。实例：手足口病是由肠道病毒引起的传染病，引发手足口病的肠道病毒有20多种（型），其中以柯萨奇病毒A16型（CoxA16）和肠道病毒71型（EV71）最为常见。背景介绍背景介绍蔓延至中国最早爆发中国爆发目前情况1997199820082012•在马来西亚集中爆发了手足口病，有31名儿童丧命。•在台湾有78名儿童因此病丧生，总计有150万人受到传染。•安徽阜阳集中爆发，25000人受到感染，其中42人丧生。•中国境内约有150万人感染此病，431人丧生。手足口病（HandfootandmouthdiseaseHFMD）是一种儿童传染病，又名发疹性水疱性口腔炎。该病以手、足和口腔粘膜疱疹或破溃后形成溃疡为主要临床症状。手足口病是由肠道病毒引起的传染病。背景介绍抗感染药物是指一类抑制或杀灭病原微生物的药物（或称化学治疗药）。在人类与感染性疾病的抗争中，抗感染药物得到了广泛的应用和快速的发展，是临床上非常重要的一大类药物。主要内容掌握熟悉熟悉磺胺嘧啶、诺氟沙星、异烟肼的化学结构、理化性质及用途。熟练应用该类药物的结构特点和性质，解决药物的生产、检验、运输、贮存的相关问题。磺胺zaozi001唑、甲氧苄啶、盐酸环丙沙星、左氧氟沙星、对氨基水杨酸钠、乙胺丁醇、利福平、两性霉素B、氟康唑、利巴韦林、阿昔洛韦、盐酸小檗碱、甲硝唑、阿苯达唑、青蒿素的结构特点、理化性质及临床用途。磺胺类药物的基本结构、作用机制和构效关系；喹诺酮类药物的发展、作用机制和构效关系；学会认识药物的结构及疗效之间的关系。学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结合成抗感染药学以致用主要内容重点难点典型药物诺氟沙星、磺胺嘧啶、异烟肼、氟康唑、利巴韦林、阿昔洛韦、甲硝唑、青蒿素、阿苯达唑的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途。典型药物的化学结构和结构特点。喹诺酮类药物和磺胺类药物的作用机制及构效关系。抗真菌药及核苷类抗病毒药作用机制。学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结合成抗感染药学以致用主要内容第一节第二节第三节磺胺类药物及抗菌增效剂喹诺酮类药物抗结核药物学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结合成抗感染药学以致用第四节抗真菌药物第五节第六节其他类抗菌药抗病毒药物第七节抗寄生虫病药物主要内容第一节第二节第三节磺胺类药物及抗菌增效剂喹诺酮类药物抗结核药物学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结合成抗感染药学以致用第四节抗真菌药物第五节第六节其他类抗菌药抗病毒药物第七节抗寄生虫病药物主要内容第一节第二节第三节磺胺类药物及抗菌增效剂小结喹诺酮类药物小结抗结核药物小结学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结合成抗感染药学以致用第四节抗真菌药物小结第五节第六节其他类抗菌药小结抗病毒药物小结第七节抗寄生虫病药物小结主要内容单选题多选题问答题学习要求授课内容重点难点拓展链接学习小结合成抗感染药学以致用案例分析磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物（Sulfonamides）是一类具有对氨基苯磺酰胺结构的合成抗菌药，通过抑制细菌繁殖而抗菌。本类药物抗菌谱广，对多种球菌及某些杆菌都有抑制作用，可用于治疗上呼吸道、泌尿道、肠道、流行性脑脊髓膜炎等细菌性感染疾病。2012辉煌已过经典长存1946合成高峰1932临床实用1908合成母体1932年，发现百浪多息可以使鼠、兔免受链球菌、葡萄球菌感染1933年，发表了用百浪多息治疗链球菌引起败血症的第一案例1939年，获得诺贝尔生理学和医学奖发现GerhardDomagk磺胺类药物及抗菌增效剂开创了细菌感染性疾病化学治疗的新纪元；启示从体内代谢产物中寻找新药；开辟了一条从代谢拮抗来寻找新药的途径；启发从研究药物的副作用来发现新药。磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺嘧啶Sulfadiazine,SD对溶血性链球菌、脑膜炎双球菌、肺炎球菌等均有抑制作用。易渗入脑脊液中，为治疗和预防流行性脑膜炎的首选药物。至今在临床上仍占有重要的地位。H2NSO2NHNN磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺甲噁唑唑Sulfamethoxazole,SMZ抗菌谱广，抗菌作用强，T1/2=11小时，现多与TMP合用，组成复方新诺明，其抗菌作用可增强数倍至数十倍，广泛用于治疗呼吸道感染、菌痢及泌尿道感染等。H2NSO2NHNOCH312345复方磺胺甲zaozi001唑=SMZ＋TMP磺胺类药物及抗菌增效剂抗菌增效剂是指与抗菌药物配伍使用时，所产生的治疗作用大于两个药物分别给药的作用总和。甲氧苄啶TMP对革兰氏阳性菌和阴性菌均有广泛的抑制作用，与磺胺类药物合用可使其抗菌作用增强数倍至数十倍，甚至有杀菌作用。还可增强多种抗生素的抗菌作用。磺胺类药物作用机制HNSO2NHR241R1（R1多为H，R2多为杂环，如嘧啶、异zaozi001唑等，环上取代甲基或甲氧基）磺胺类药物都是对氨基苯磺酰胺衍生物，其基本结构通式为：对氨基苯甲酸（PABA）二氢叶酸合成酶二氢叶酸结合抑制磺胺类药物作用机制-由于结构极为相似•分子大小•电荷分布－取代PABA位置生成无功能的化合物－阻碍二氢叶酸生物合成－细菌生长受到阻碍竞争性拮抗NCHHOO0.67nm0.23nmPABASNNOO0.24nm0.69nm磺胺类药物HHRWood-Fields学说代谢拮抗设计与生物体内基本代谢物的结构有某种相似程度的化合物，使与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。磺胺类药物作用机制知识链接其他芳环或引入其他基团活性降低或丧失单取代活性增加杂环取代更好游离氨基或潜在的游离氨基是活性关键磺胺类药物构效关系磺酰胺基与氨基必须在对位邻位或间位无效弱碱性自动氧化杂环取代基反应重氮化-偶合反应磺胺类药物理化性质酸性，成钠盐与金属离子反应，成铜盐磺胺类药物理化性质磺胺类药物多为白色或淡黄色结晶或结晶性粉末，无臭，几乎无味，难溶于水，易溶于乙醇、丙酮，具有一定的熔点。重氮化-偶合反应还原性酸碱两性分子中芳香伯胺基显弱碱性，磺酰胺基显弱酸性，可溶于酸或碱溶液（氢氧化钠和碳酸钠）中，但其弱酸性比碳酸的酸性弱，所以磺胺类药物钠盐注射液与其他酸性注射液不能配伍使用。芳香伯胺易被空气中的氧氧化，在日光及重金属催化下，氧化反应加速，遇光色渐变暗，特别是其钠盐在碱性条件下更易氧化，氧化产物主要为偶氮化合物和氧化偶氮化合物。因此，本类药物应遮光、密封保存芳香伯胺可发生重氮化-偶合反应，在酸性溶液中与亚硝酸钠进行重氮化反应生成重氮盐，重氮盐在碱性条件下与β-萘酚偶合，生成橙红色或猩红色偶氮化合物沉淀。磺酰胺基上的氢原子比较活泼，与氢氧化钠成钠盐后可被金属离子（如银、铜等）取代，生成不同颜色的金属盐沉淀，可利用此性质进行该类药物的鉴别。如磺胺甲zaozi001唑钠盐水溶液与硫酸铜生成草绿色沉淀。与金属离子反应SD、SMZ在体内代谢产生的乙酰化代谢产物水溶性小，可在尿路（尤其在酸性尿中）析出结晶，引起蛋白尿、血尿、尿痛、尿少等肾损害。磺胺类药物及抗菌增效剂学以致用为避免磺胺类药物对泌尿系统的损害，应采取哪些措施？避免长期用药，一般不超过7日；嘱咐患者多饮水，每天排尿量在1200ml以上；口服碳酸氢钠，简化尿液。掌握重点药物•磺胺嘧啶•磺胺甲噁唑•甲氧苄啶熟悉发展历程、构效关系熟悉作用机制和增效原理了解代谢拮抗概念及应用磺胺类药物及抗菌增效剂学习小结具有1,4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸（吡酮酸类）基本结构的合成抗菌药，广泛用于消化系统、呼吸系统及泌尿系统感染。喹诺酮类抗菌药NOR8R6R1COOHR7BA12345678吡哌酸等抗菌谱扩大，对变形杆菌和绿脓杆菌也有效,副作用较少。第四代第一代第二代第三代莫西沙星、加替沙星等，除对革兰阴性菌有强大的抗菌作用，增强了抗革兰阳性菌、支原体、衣原体、军团菌以及分支杆菌的活性。喹诺酮类抗菌药萘啶酸、吡咯酸等，其抗菌谱窄，易产生耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已不用。诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等。抗菌谱广，对G-菌、G+菌作用强,对支原体、衣原体、军团菌及分支菌也有效，耐药性低，毒副作用小。药物以氢键和DNA螺旋酶-DNA复合物结合，形成三者的三重复合物，使DNA螺旋酶活性丧失，细菌DNA超螺旋合成受阻。作用机制靶点：DNA螺旋酶拓扑异构酶IV喹诺酮类抗菌药NORCOOH12345678ABA环、3位羧基及4位酮基为抗菌活性必需结构。B环可作改变，苯环、吡啶环、嘧啶环均可喹诺酮类抗菌药构效关系1位乙基、环丙基取代活性最佳8位F取代活性增强，甲氧基取代光毒性减小7位哌嗪基、吡咯基取代活性增加6位以F取代最佳5位氨基取代抗菌活性最强，其他基团取代活性降低金属离子螯合：软骨毒性，3-羧基-4-酮基光毒性：6，8-二氟喹诺酮结晶尿：水溶性小胃肠道刺激：3位羧基中枢渗透性、药物相互作用喹诺酮类抗菌药结构与毒性NOR8R6R1COOHR7BA12345678诺氟沙星Norfloxacin抗菌谱广，对G+菌和G-菌都有较强的抑制作用，特别是对绿脓杆菌的作用大于氨基糖苷类的庆大霉素。主要用于敏感菌所至泌尿道、胃肠道等感染。NNC2H5OCOOHHNF喹诺酮类抗菌药具吸湿性，遇光色变深。结构中既含有羧基和碱性的哌嗪基，具有酸碱两性，既可溶于酸，又可溶于碱。分子中的叔胺基团可与丙二酸和醋酐在80～90℃反应，显红棕色。本品经氧瓶燃烧破坏后，吸收液与茜素氟蓝和硝酸亚铈试液作用生成蓝紫色配合物。喹诺酮类抗菌药诺氟沙星性质FClNH2+C2H5OCHCCOOC2H5COOC2H5120~130℃NHCOOC2H5FClCOOC2H5缩合物液体石蜡260~270℃NHFClOCOOC2H5环合物(C2H5)2SO4DMFNFClOCOOC2H5C2H5乙基化物NaOHHClNFClOCOOHC2H5水解物HNNHPyrNFNOCOOHC2H5HN缩合环合N-乙基化水解缩合喹诺酮类抗菌药诺氟沙星合成路线盐酸环丙沙星CiprofloxacinHydrochloride抗菌谱广，对所有细菌的活性比诺氟沙星强，优于某些第三代头孢菌素。可用于呼吸、泌尿及消化系统的感染。NOFOHONHN，HCl，H2O喹诺酮类抗菌药左氧氟沙星Levofloxacin为氧氟沙星的左旋体，抗菌活性是氧氟沙星的2倍。抗菌谱广，抗菌活性强。用于呼吸、泌尿系统等感染。口服吸收迅速，毒副作用小。喹诺酮类抗菌药NONCOOHFONH3CCH3H不宜和牛奶等含钙、铁等的食物和药品同时服用。孕妇、哺乳期妇女、18岁以下未成年人禁用该类药物。用药期间应避免紫外线和日光暴晒。服药期间多饮水以防止产生结晶尿。避免对胃肠道的刺激，应饭后15分钟服用。应如何合理的使用喹诺酮类药物？喹诺酮类抗菌药课堂活动掌握重点药物诺氟沙星盐酸环丙沙星左氧氟沙星熟悉基本结构、发展历程熟悉构效关系、毒副作用了解作用机制学习小结喹诺酮类抗菌药其他类合成抗菌药又名盐酸黄连素，从黄连和三颗针等植物中提取的生物碱，黄色结晶性粉末，味极苦，具有抗菌活性强、毒性低、副作用低的特点，主要用于肠道感染。主要治疗大肠杆菌、变形杆菌等引起的泌尿道感染。盐酸小檗碱BerberineHydrochloride异喹啉类硝基呋喃类呋喃妥因NitrofurantoinNOOH3COH3COCl,2H2OOO2NCNHNHNOO其他类合成抗菌药抗滴虫病、抗阿米巴虫病、抗厌氧菌感染甲硝唑Metronidazole替硝唑Tinidazole硝基咪唑类NNO2NCH3SCH3OONNCH3O2NOH利奈唑胺Linezolid噁唑烷酮类主要用于治疗社区获得性肺炎、皮肤或软组织感染、医院获得性肺炎和万古霉素耐药的肠球菌的感染