肾脏移植

肾脏移植肖序仁解放军总医院泌尿外科临床肾移植一，概况二，受者的选择与准备三，供者的选择与准备四，肾移植手术五，免疫抑制药物治疗六，排斥反应的诊断与处理一，概况肾移植简史•1902Ullmann(Wein)肾移植动物实验•1912Carrel（France）发明血管吻合技术•1936Voronoy（Russa）首例人类同种肾移植•1953Michon&Hamburger（Paris）首例母子间活体肾移植•1954Muray&Merrill（USA）首例同卵双生子间活体肾移植•1960吴阶平（北京）国内首次同种肾移植•1972梅骅（广州）国内首例活体亲属肾移植世界移植统计（2002）移植种类病例总数最长存活者肾移植585,877活体39年尸体36年（美国）肝移植112,15332年（美国）胰腺移植4,917活体20年尸体19年（美国）胰肾联合移植14,16121年（苏黎士）小肠移植34612年（法国）心脏移植66,54024年（美国）肺移植15,490单肺15年双肺16年（加拿大）干细胞移植136,63529年（美国）二，受者的选择与准备肾移植适应症各种原因引起的肾脏疾病晚期，内生肌酐清除率5-10ml/min。肾移植的复发性肾病复发危险率移植肾丢失率原发性疾病局灶性节段性肾小球硬化10-30%30-40%IgA肾病25-50%10%MPGNI型20-30%-40%MPGNII型-80%10-20%膜性肾病10-20%罕见-60%继发性疾病系统性红斑狼疮10-30%30-40%溶血性尿毒综合症10-25%-50%HSP-10%10-20%糖尿病100%罕见原发性草酸盐积蓄症100%？硬皮病-20%？肾移植禁忌症•全身严重感染，活动性结核•进行性肝脏疾病，活动性肝炎•顽固性心衰•慢性呼吸衰竭•严重血管病变•严重泌尿系先天畸形•未治愈的恶性肿瘤•凝血机制紊乱•精神病移植前受者的准备充分透析，纠正并发症移植前手术自体双肾切除的指征：1，药物难以控制的恶性高血压；2，慢性肾盂肾炎；3，多囊肾移植前输血问题三，供者的选择与准备•供者的免疫学选择ABO血型：相同或相容组织配型（HLA、MLC）淋巴细胞毒交叉试验群体反应性抗体（PRA）•活体供者的选择与准备来源：亲属活体供者——同卵双生、异卵双生、兄弟姐妹、父母非亲属活体供者—夫妻、朋友、志愿捐赠者排除标准：1，年龄18岁或60岁；2，糖尿病;3，肥胖；4，高血压；5，心血管或肺部疾病；6，3-5年内曾患有恶性肿瘤；7，传播性疾病；8，内生肌酐清除率60ml/Min；9，蛋白尿；10，多囊肾；11，尿路结石；12，严重泌尿系先天异常。尸体供者的选择与准备•脑死亡；•年龄5-60岁；•无败血症或传染播散性疾病、无恶性肿瘤、糖尿病或肾脏疾病；•HIV和HBsAg阴性•“边缘肾”：1，年龄5岁或60岁；2高血压；3，糖尿病；4，死前ATN、DIC或动脉硬化、解剖异常；5，摘取损伤；6，冷缺血时间36小时。四，肾移植外科手术•供肾摘取活体取肾——开放手术、腹腔镜尸体取肾•灌注保存•修肾•植肾尸体取肾切口径路：升结肠旁沟向上肝曲推开十二指肠升结肠旁沟向下肠系膜根部将结肠、小肠推向左上方，显露两侧肾、输尿管与腹主动脉、下腔静脉切断游离输尿管游离肾脂肪囊于髂血管上方切断腹腔血管于肾血管上方剪断腹腔血管取出标本从背面剖开腹主动脉灌注原位灌注法供肾的保存方法：1，单纯冷却保存2，连续灌注保存肾脏灌注保存液•要求：1，减少细胞水肿与间质肿胀2，防止细胞酸化3，防止氧自由基损伤4，提供能量再生5，温度04C•种类：细胞外液——复方氯化钠液、林铬氏液细胞内液——Collins液1-4号、Euro-Collins高渗性溶液——Downes液、Sacks液、Ross液UW液供肾的修整：血管输尿管移植肾植入术•切口•静脉吻合•动脉吻合•输尿管膀胱吻合输尿管-膀胱吻合的两种方法五，免疫抑制药物治疗•概述•免疫抑制药物的种类•免疫抑制药物的作用机理•免疫抑制药物的应用原则与方法免疫抑制药物（1）一，小分子药物糖皮质激素:Pred免疫亲和素结合剂钙调神经素抑制剂：CAS，TAC（FK506）TOR抑制剂：Sirolimus，RAD核苷酸经典合成抑制剂嘌呤合成：IMPDH抑制剂——MMF，Mizoribine嘧啶合成：DHODH抑制剂——Leflunomide，Brequinar硫唑嘌呤环磷酰胺15-脱氧精呱素（Deoxyspergualin）FTY720免疫抑制药物（2）二，生物蛋白制剂多克隆抗体：ALG，ATG单克隆抗体：抗CD3—OKT3抗CD25—Zenapax，Simulect融合蛋白：可溶性配体—CTLA4-Ig,MR1,可溶性P选择素配体，可溶性受体—IFN-受体抗体三，合成肽寡核苷酸：抗ICAM-1四，基因片段T细胞完全活化的三个基本条件利于活化的局部环境。T细胞活化的三个信号。核苷酸的经典合成。MHC-肽复合体CD40B7IL-2..TCR-CD3复合体CD40LCD28(磷脂酰肌醇通路)蛋白酪氨酸激酶(PTKs)(Ras蛋白通路)磷脂酰肌醇3羟基激酶磷脂酰肌醇二磷酸酶C(PLC)三磷酸鸟苷结合蛋白(Ras)IkB激酶PI3K二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)PKB三磷酸肌醇(IP3)二酰基甘油(DAG)有丝分裂原活化蛋白激酶(MAP)/JNK激酶IkB复合体钙离子(Ca++)蛋白激酶C(PKC)EIkJunNFkB(P65,P50)IkBTOR钙调蛋白(CN)T细胞活化核因子(NFAT)周期素/CDKAP-1FosJunmRNAt1/2NFATAP-1NFkB细胞因子,IL-2R,IL-15R….转录因子结合位点基因位点T细胞活化信号的免疫抑制药物作用于信号1的药物:ATG、ALG、OKT3环孢素A(CSA)、普乐可复(FK506)15-脱氧精呱素（DSG）作用于信号2的药物:CTLA4抗体CD40L抗体皮质类固醇激素(CS)作用于信号3的药物:Simulect、Zenapax雷帕霉素（RAP）多克隆抗体（ALG、ATG）的制备单克隆抗体的制备CD25单抗的结构人源化与嵌合型IL-2R单克隆抗体的特征ZenapaxSimulectIg结构人源化嵌合体半衰期20天7天IL-2R饱和度∼0.5g/ml=0.2g/mlADCC++亲和性（与鼠Ab比）单剂量和双剂量Zenapax应用后外周血中IL-2R+淋巴细胞的百分率移植后天数移植前1428425670841剂量30.6±8.20.4±0.50.3±0.31.5±1.45.7±3.4*5.6±6.48.4±5.42剂量27.1±6.40.1±0.20.0±0.00.6±0.70.9±1.0*1.6±1.48.6±5.71stdose2mg/kgpreop;2nddose1mg/kgat2weeks.*p=0.02作用于DNA合成的免疫抑制剂嘌呤类似物：硫唑嘌呤（AZA）单磷酸次黄嘌呤核苷脱氢酶(IMPDH)阻滞剂：骁悉（MMF）咪唑立宾（MZR）脱氢乳请酸脱氢酶(DHODH)阻滞剂：BrequinarLeflunomide免疫抑制药物对细胞周期的作用局部损伤活化信号静止期T细胞OKT3，ALGCSA,FK506RapamycinMMF,AZA活化早期活化后期DNA合成有丝分裂免疫抑制药物的效应免疫抑制(Immunosuppression)免疫损伤（Immunodeficiency)非免疫性毒性(Nonimmunetoxicity)常用免疫抑制剂的毒副反应CSAFK506RAPPREDAZAMMF肾毒性++？–––肝毒性+++–+–骨髓抑制––––+±高血压++–+––高血脂++++––理想的免疫抑制剂理想的免疫抑制剂应具备以下特点：非多经路（non-redundant）阻滞作用钙调素阻滞剂——CSA、FK506TOR通道阻滞剂——RAP具有淋巴细胞特异性IMPDH阻滞剂——MMF、MZR生物制剂——ATG、ALG、OKT3毒副作用少、耐受性好免疫抑制药物治疗方案•单剂：CSA（或FK506）•二联：CSA（或FK506）+PredCSA（或FK506）+Aza（或MMF）CSA（或FK506）+RAP•三联：CSA（或FK506）+Aza（或MMF）+PredCSA（或FK506）+RAP+Pred•四联：ALG（或ATG、OKT3）+三联Zenapax（或Simulect）+三联•序贯：ALG（或ATG、OKT3）三联、或二联常用免疫抑制剂的用量药物起始量维持量环孢素A5-8mg/kg/d2-4mg/kg/dFK5060.1-0.3mg/kg/d硫唑嘌呤3-5mg/kg/d2-3mg/kg/d骁悉1.5-2.5/kg/d咪唑立宾3-5mg/kg/d2-3mg/kg/d强的松0.5mg/kg/d5-10mg/d雷帕霉素5mg/d2mg/d单独用药与联合用药联合用药优于单独用药，理由:•免疫抑制药物治疗窗窄•多数免疫抑制药物有联合协同作用•淋巴细胞活化的非同步性免疫抑制药物的应用原则与策略原则：抑制排斥反应，避免毒副作用，延长移植物与受者的存活时间。策略：※联合用药※早期给药※起始量充足※维持量稳定※“量体裁衣”六，急性排斥反应的诊断与处理•临床症状与体征全身症状——尿量骤减、发热、血压升高、全身肌肉关节酸痛局部体征——移植肾肿胀、疼痛、压痛；彩超示血流减少，RI0.8，PI1.8实验室检查—血清肌酐值升高•移植肾活检组织病理检查急性排斥反应的治疗策略