β内酰胺类抗生素

第三十九章β-内酰胺类抗生素分类、作用机制和耐药机制1青霉素类2头孢菌素3β-内酰胺类抗生素β-LactamAntibiotics青霉素类头孢类ABBA㈠青霉素类㈡头孢菌素窄谱青霉素G耐酶甲氧西林广谱阿莫西林抗铜绿假单胞菌哌拉西林抗G－菌美西林第一代头孢拉定、头孢氨苄第二代头孢呋辛、头孢克洛第三代头孢哌酮、头孢噻肟、头孢克肟第四代头孢匹罗一、β-内酰胺抗生素的分类㈢其他β-内酰胺类碳青霉烯类头霉素类氧头孢烯类单环β-内酰胺类㈣β-内酰胺酶抑制药㈤β-内酰胺类抗生素的复方制剂克拉维酸和舒巴坦类一、β-内酰胺抗生素的分类抑制转肽酶活性，干扰细菌细胞壁合成。触发细菌胞壁自溶酶活性。二、作用机制N-乙酰葡萄糖胺N-乙酰胞壁酸十肽形成及转运交叉连接转肽反应高渗透压等渗环境五肽前体胞浆转肽酶（青霉素结合蛋白）PBPs胞膜胞膜外细胞壁主要成分是胞壁粘肽:由N-乙酰葡萄糖胺（NAG）和N-乙酰胞壁酸（NAM）两种氨基酸重复交替连接成网状结构。青霉素与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，抑制转肽酶活性，干扰细菌细胞壁合成。细胞壁缺损水分由外界渗入细胞膨胀变形细胞破裂溶解死亡G+菌G-菌抗菌特点：1.对G＋作用强2.对繁殖期细菌作用强3.对人几乎无毒三、细菌的耐药机制⒈产生水解酶（β-内酰胺酶）等，使之水解。⒉酶与药物迅速、牢固结合(陷阱或牵制机制)药物停留在胞膜外间隙，不能作用于靶位PBPs。⒊胞壁和外膜通透性改变G－菌的外膜对某些β-内酰胺类抗生素不易通过，产生非特异性低水平耐药⒋增强药物的外排⒌青霉素结合蛋白的改变⒍缺乏自溶酶窄谱青霉素——青霉素G（掌握）耐酶青霉素（掌握）广谱青霉素（掌握）抗铜绿假单孢菌广谱青霉素（熟悉）抗G-杆菌青霉素（了解）第二节青霉素类天然青霉素半合成青霉素一、天然青霉素【来源及化学】1、来源青霉菌培养液中提取青霉素X青霉素F青霉素G青霉素K青霉素双H收率最高性质稳定青霉素G（penicillinG）2、化学化学性质酸、碱、热、氧化剂易使其分解，降解产物具有抗原性化学结构基本结构：6-APA常用其钠盐或钾盐。干燥粉末溶于水后极不稳定，易降解失效，故应临用现配。特点：不耐酸、不耐酶、窄谱•本药剂量用国际单位U表示，•其他青霉素均以mg为剂量单位。⑴易被胃酸和消化酶破坏，通常im/iv给药⑵分布广泛，但房水及脑脊液中含量低。注意:炎症时药物较易进入，可达有效治疗浓度。⑶以原形经近曲小管主动分泌。与丙磺舒合用可使青霉素作用时间延长。⑷制型①短效制剂：临床多用②长效制剂：普鲁卡因青霉素（双效西林）苄星青霉素（长效西林）【体内过程】仅用于轻症或预防抗菌谱：“五球四杆三螺一放”重点【临床应用】1.各种敏感的G+球菌感染的首选药如链球菌感染性疾病肺炎脑膜炎心内膜炎败血症2.G+杆菌感染的首选药青霉素G＋抗毒血清3.G－球菌感染的首选药如脑膜炎奈瑟菌→流行性脑脊髓膜炎注意：大剂量，静脉给药4.螺旋体、放线菌感染的首选药如螺旋体感染出血热梅毒回归热放线菌感染放线菌病PNCG+杆菌G+球菌G-球菌G-杆菌螺旋体放线菌溶血性链球菌草绿色链球菌肺炎球菌金葡、表葡菌心内膜炎赘生物需特大剂量蜂窝组织炎猩红热丹毒扁桃体炎大叶肺炎脓胸支气管炎疖、痈败血症脑膜炎球菌淋球菌白喉棒状杆菌炭疽杆菌产气荚膜杆菌破伤风杆菌乳酸杆菌流感杆菌百日咳杆菌梅毒螺旋体钩端螺旋体回归热螺旋体【不良反应】发生率：是各种抗生素中最高的原因：可能是青霉素的降解产物引起临床表现：药疹、接触性皮炎、哮喘、血清病样反应为多见，但多不严重，停药后可消失，最严重的是过敏性休克1.过敏反应过敏性休克出现的症状产生的原因及时的抢救有效的预防原因内含不稳定的β-内酰胺环，水溶液不稳定,可发生：降解反应：生成青霉噻唑酸、青霉烯酸等降解产物;聚合反应：青霉素G或6-APA生成高分子聚合物；这些具有致敏性的反应产物（半抗原）与体内蛋白质结合形成抗原，引起变态反应。症状喉头水肿、肺水肿致呼吸困难等症血管扩张导致循环衰竭，出现:血压下降、脉搏细弱、心律失常等症中枢神经系统缺氧致昏迷、抽搐等症过敏性休克的防治措施④治疗抢救药物—1%肾上腺素（0.5-1.0mg）皮下或肌注，必要时加入抗组胺药和GCs抢救设备②皮试初次用药更换批号及制剂用药间隔＞3天⑦溶液现配(过敏原:青霉噻唑蛋白、青霉烯酸)③药物观察30min⑤⑥避免滥用局部应用饥饿时用用药史过敏史家族史①询问病史等渗盐水0.05-0.1ml(含100-500u/ml)2.赫氏反应(治疗矛盾)⑴定义青霉素在治疗梅毒、钩端螺旋体病、鼠咬热或炭疽等感染性疾病时，在开始用药后的6~8h，则出现严重的全身不适、寒颤、高热、咽痛、胁痛、心跳加速等，严重者可危及生命。⑵原因：可能病原菌被杀死后释放的有毒物质。⑶预防：从小剂量开始。【不良反应】⑴局部①局部疼痛、红肿、硬结。②周围神经炎⑵鞘内注射：可致青霉素脑病或神经刺激症状。⑶大剂量：水、电解质平衡紊乱，尤其肾功能减退者。⑷大剂量或静脉注射太快：直接刺激大脑皮层。3.其它不良反应电解质紊乱：高钾血症、高钠血症1.耐酸青霉素类：青霉素Ⅴ(penicillinV)非奈西林特点：耐酸，不耐酶可口服抗菌谱同青霉素G---用于轻症感染二、半合成青霉素2.耐酶青霉素类：二、半合成青霉素1.只能注射----甲氧西林（新青Ⅰ）2.注射和口服苯唑西林(新青Ⅱ，oxacillin)萘夫西林(新青Ⅲnafcillin)氯唑西林(cloxacillin)双氯西林(dicloxacillin)氟氯西林(flucloxacillin)①既耐酸，又耐酶。②抗菌谱≈青霉素，但抗菌活性＜青霉素G⑴共同特点强⑶不良反应胃肠道反应、交叉过敏⑵应用：耐青霉素G的金葡球菌感染3.广谱青霉素类：氨苄西林（Ampicillin)阿莫西林、匹氨西林二、半合成青霉素共同特点：②G＋菌和G－菌均有效对G＋菌及螺旋体的作用＜青霉素G对G－菌作用＜庆大霉素③对铜绿假单孢菌无效。①耐酸，但不耐酶G－菌＞G＋菌，但对粪链球菌作用＞青霉素G⑴氨苄西林G－菌：伤寒、副伤寒b、百日咳b、大肠b、痢疾b主要用于敏感菌所致的各种感染不良反应：交叉过敏；胃肠反应；二重感染复方制剂----氨唑西林（1氨苄西林：1氯唑西林）长期大量应用广谱抗菌药，使敏感菌受到抑制，不敏感菌(如真菌等)乘机在体内生长繁殖所造成的继发感染⑵阿莫西林①抗菌谱及活性≈氨苄西林相似肺炎球菌肠球菌沙门菌属幽门螺杆菌作用＞氨苄西林对③复方制剂（与氟氯西林按1∶1组成）---新灭菌④不良反应：胃肠道反应；过敏反应。②应用：敏感菌所致的呼吸道、尿道、胆道等感染慢性活动性胃炎和消化性溃疡对肺炎球菌→下呼吸道感染对伤寒、副伤寒b→伤寒效果较好4.抗铜绿假单胞菌的广谱青霉素：羧苄西林、哌拉西林替卡西林、磺苄西林、阿洛西林、美洛西林二、半合成青霉素共同特点①既不耐酸也不耐酶；。②广谱且对绿脓杆菌作用较强。5.抗G-杆菌青霉素类：二、半合成青霉素①对G－杆菌作用强，对绿脓杆菌无效，对G+菌作用弱②本类药物为抑菌药③与其它作用于PBPs的药合用可增强疗效。④代表药注射用药：美西林、替莫西林。口服用药：匹美西林。窄谱主要用于革兰阴性杆菌所致的尿路感染小结各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性天然青霉素：耐酸青霉素类：耐酶青霉素类：广谱青霉素类：抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：不耐酸不耐酶耐酸不耐酶耐酸耐酶耐酸不耐酶不耐酸不耐酶第三节头孢菌素天然头孢菌素水解7-氨基头孢烷酸（7-ACA）3和7位接上不同侧链半合成的头孢菌素毒性大、抗菌作用弱，未用于临床依据合成时间抗菌特点第一代第二代第三代第四代1.共同特点（掌握）⑴抗菌谱广⑵杀菌力强⑶对β-内酰胺酶较稳定⑷过敏反应少第一代第二代第三代第四代G+菌G－菌厌氧菌G+、G－菌厌氧菌铜绿假单孢菌G+菌G－菌G+＞G－G+＜第一代G－＞第一代同第三代，对第三代耐药菌仍有效抗菌谱G+＜第二代G－＞第二代G+和G－作用均强抗菌活性对β-内酰胺酶稳定性稳定较稳定高稳定最稳定肾毒性较大较小基本无毒无毒血脑屏障不透过不透过易透过易透过代表药2、各代药物的特点（见表）抗菌活性G+菌G－菌β内酰胺酶稳定性肾毒性血脑屏障骨组织头孢菌素类第一代第二代第三代第四代抗菌谱增强均强减弱增加易透过易穿透骨膜部分厌氧菌厌氧菌同三代铜绿假单孢菌耐药菌头孢菌素的特点第一代第二代第三代第四代代表药口服头孢氨苄头孢克洛头孢克肟注射头孢拉定头孢呋辛头孢孟多头孢噻肟头孢他定头孢哌酮头孢匹罗头孢吡肟4、代表药头孢他定是目前临床用于抗铜绿假单孢菌作用最强的抗生素。●第一代：主要用于耐青霉素G金葡菌感染●第二代：主要用于敏感菌所致的肺炎、胆道感染和其他组织器官感染●第三代：★严重的尿路感染★危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎★严重的铜绿假单胞菌感染●第四代：用于治疗第三代头孢耐药的细菌感染。5、临床应用6.不良反应过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏肾毒性：第一代多见注意：避免与肾毒性的药物合用如：氨基糖苷类、万古霉素、高效利尿药等静脉炎或出血倾向：头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌酮；防治：VitK高钠血症：大量静脉注射钠盐其他：“醉酒样”（双硫仑样）反应、二重感染等头孢孟多头孢哌酮三代头孢第四节其它β-内酰胺类碳青霉烯类亚胺培南1.抗菌谱广，对G+菌，G-菌（包括铜绿假单胞菌，军团菌等），厌氧菌均极有效。2.对β-内酰胺酶稳定性极高但易受肾脱氢肽酶水解灭活，合用其抑制剂—西司他丁，延长其体内作用时间，抵消其肾毒性。此外，该类药物还有帕尼培南、美罗培南等第四节其它β-内酰胺类单环β-内酰胺类氨曲南1.窄谱，对G-菌作用强，对铜绿假单胞菌有效但对G+，厌氧菌作用弱。2.耐酶，对β-内酰胺酶稳定且不良反应少。3.用于G-杆菌所致严重感染及青霉素严重过敏者。此外，该类药物还有卡芦莫南氧头孢烯类拉氧头孢1.抗菌作用与活性与第3代头孢似。2.广谱、高效、对β-内酰胺酶极稳定。3.在脑脊液和痰液中浓度高，主要用于脑膜炎、败血症和呼吸道感染。3.用药后有明显出血，有时致命，维生素K防治第四节其它β-内酰胺类此外，该类药物还有氟氧头孢第四节其它β-内酰胺类头霉素类头孢美唑头孢西丁1.其抗菌谱和抗菌活性与第二代头孢菌素相同2.抗厌氧菌作用强，超过第三代头孢菌素强3.主要用于腹腔、盆腔、妇科的需氧和厌氧菌混合感染β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦1.与β-内酰胺酶结合，抗菌谱广，但活性低2.抑酶作用，与青霉素、头孢菌素类有协同作用1.β-内酰胺类抗生素大多数单独使用2.有些药单用易产生耐药性和严重的不良反应，为提高疗效、减轻对机体损伤，特组成复方制剂哌拉西林/他唑巴坦---特治星氨卞西林/舒巴坦---优立新阿莫西林/克拉维酸---奥格门汀头孢哌酮/舒巴坦---舒普深复习思考题1.青霉素的抗菌谱和抗菌机制？2.比较第一、二、三、四代头孢菌素有何不同？3.β内酰胺酶抑制剂和β内酰胺类抗生素联合应用的药理学基础是什么？请举例说明。