β受体阻滞剂临床应用进展

β受体阻滞剂临床应用进展β受体阻滞剂：最多功能的心血管药物•β受体阻滞剂几乎能提供各种目的的治疗-高血压–心绞痛–急性期心肌梗死–心肌梗死后随访–心律失常–特发性扩张型心肌病最近临床应用β-受体阻滞剂的重要变化：–β-受体阻滞剂可能具有抗心律失常作用–小剂量的β-受体阻滞剂或可用于经选择的充血性心力衰竭患者，以抑制增强的肾上腺能刺激和β受体下调β受体阻滞剂：最多功能的心血管药物（续）比索洛尔最高的β1受体选择性1:751:351:25比索洛尔阿替洛尔美托洛尔1.8:1普萘洛尔β1选择性增加无选择β2选择性增加抑制常数的比率300.1ICI118.551WellsteninAetalJCardiovascPharmacol1986;8(Suppl11)36-40WellsteninAetalEurHeartJ1987,8(Suppl.M)3-8比索洛尔与非选择性β受体阻滞剂的比较比索洛尔10-1290-9030-+吲哚洛尔3-490-9060-+心得安3-490+3093+-卡维地洛785+2598+-评价血浆半衰期(小时)吸收率(%)首过效应生物利用度(%)血浆蛋白结合率(%)活性代谢平衡清除BptchardUβ-RezeptorenblockerKlinkundPraxisAesopusVeriag1996高血压的药物治疗•利尿剂•β受体阻滞剂（β1选择性/非β1选择性；有ISA/无ISA；亲脂性/亲水性；长效/短效）•钙离子拮抗剂•血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）•α受体阻滞剂•血管紧张素Ⅱ受体（AⅡ受体）拮抗剂UKPDSβ受体阻滞剂与ACEI减少2型糖尿病发生大血管与微血管并发症的研究显示•这两种药物对2型糖尿病高血压患者降压结果类似•这两种药物有效降低非致死和致死性糖尿病并发症、糖尿病相关死亡、心衰和视网膜病变进展•这两种药物在降低血压并减少2型糖尿病患者发生致命或非致命性大血管与微血管并发症的危险方面是同样有效和安全的BMJ1998；317比索洛尔：在冠心病的一级和二级预防作用已得到充分证明在急性心肌梗塞中：缓解疼痛，缩小梗塞范围降低死亡率在梗塞后：减少再梗塞，总死亡率和猝死在高血压中：降低卒中、心肌梗塞、心衰在心衰中：降低死亡率在心绞痛中：减少疼痛，改善预后冠状动脉疾病威胁人类生命的重要杀手心肌缺血是心肌的氧供应和需求之间的不平衡造成的，心肌需氧量超过供氧量就产生心肌缺血心室容积心室压力室壁张力收缩力心率心肌需氧量冠状动脉灌注压冠状动脉阻力动静脉含氧量差冠状动脉血流量心肌供氧量心肌缺血心电图改变心绞痛左心室功能减退《西氏内科学》1995第19版第一卷449页防治心肌缺血的基本原则减少心肌需氧量和增加冠脉血流都可治疗心肌缺血治疗心肌缺血，应尽早从心电图改变开始，越早治疗，越易恢复β受体阻滞剂治疗心绞痛的合理性•减慢心率，降低血压，减弱心肌收缩力•减少氧需，增加氧供•延长舒张期灌注，改善心肌血流量。•可与其它类型药物合用–硝酸酯类–二氢吡啶类钙拮抗剂β受体阻滞剂：首选的治疗心绞痛药物研究证明：β受体阻滞剂治疗心绞痛的机理不仅仅对血流动力学的有益作用减慢心率、降低血压→降低心肌需氧量延长总舒张时间→增加冠脉血流促进冠脉血流重新分配→流向心内膜下和缺血区改善心肌乳酸代谢降低心肌脂肪分解→减少氧的利用促进氧离曲线右移→促进心肌对氧摄取急性心肌梗死早期静脉注射β受体阻滞剂的合理性•对抗儿茶酚胺的致心律失常作用•通过减慢心率，降低血压和减弱收缩力等作用，降低心肌氧需，从而减轻缺血性胸痛•可能限制心肌梗死的范围•有助于防止心脏破裂•可能降低血小板聚集和增加冠脉血流量哥德堡美托洛尔试验02040608010012031224时间（月）累积死亡率2年期间累积死亡率P=0.024P=0.017安慰剂（n=697）P=0.043美托洛尔（n=698）3个月后二组患者均接受开放的美托洛尔治疗斯德哥尔摩美托洛尔试验（1）心肌梗死存活者中心脏性猝死的累积发生率024681012144812162024283236时间（月）累积死亡率安慰剂（21/147）P0.05美托洛尔（9/154）降低危险率57%AMI48小时内随机分组斯德哥尔摩美托洛尔试验（2）3年随访中非致命性再梗死的累积发生率0481216202461218243036时间（月）非致命性再梗死安慰剂21.1%（31/147）(P0.05)美托洛尔11.7%（15/154）降低危险率42%在二级预防研究中美托洛尔显著降低梗死后猝死安慰剂（n=2721）020406080100120123时间（月）非致命性再梗死P=0.002美托洛尔（n=2753）降低危险率40%Amsterdam,Beffast,GoteborgStockhotm和Lopressor模拟试验的结果（n=5474)在糖尿病和非糖尿病患者中β受体阻滞剂治疗对死亡率和再梗死的有益作用-100-90-80-70-60-50-40-30-20-100非糖尿病患者糖尿病患者急性干预长期干预死亡率再梗率与安慰剂相比，β受体阻滞剂降低死亡率再梗率6012018024030036080090100β受体阻滞剂对糖尿病患者AMI后存活者的有益作用有β受体阻滞剂(n=127)P0.001无β受体阻滞剂(n=141)存活率(%)天TIBBS比索洛尔全部缺血负荷研究2个平行组随机双盲对照试验评价每日一次比索洛尔和每日两次缓释硝苯吡啶对稳定性心绞痛患者心肌缺血发作和分布的作用VonAmimThetalJACC19951.231-230TIBBS-(TotalIschaemicBurdenBisoprololStudy)目的：比较β1高选择性阻滞剂比索洛尔和缓释硝苯吡啶的作用病人：330名稳定心绞痛病人。统计：双盲，随机，多中心研究。方法：Holter监测记录无痛性缺血和症状性缺血发作的次数,时限,昼夜分布。分组：比索洛尔组：每日10mg，共4周，然后增至每日20mg,再用4周。硝苯吡啶组：20mg，Bid共4周，然后增至40mg,Bid,再用4周。TIBBS：用药前后缺血发作的分布情况基线比索洛尔10mgq.d基线缓释硝苯吡啶20mgb.I.d.0.450.300.150.0041812162024(n=111)(n=112)发作次数/病人/小时VonAmimThetal.JACC19951231-238时间(H)TIBBS试验结果缺血发作次数48小时总缺血时间总缺血负荷晨间高峰缺血发作次数比索洛尔(n=133)-60%-68%-70%-68%缓释硝苯吡啶(n=135)-29%-28%-40%-20%PP0.0001P0.0001P0.003P0.0001TIBBS:两种药物在低剂量和高剂量时的总缺血负荷250200150100500Baseline10mg20mgBaseline10mg20mgmin×mm比索洛尔Qd(n=111)缓释硝苯吡啶bid(n=112)VonAmimThetalJACC19951.231-238降低清晨心肌缺血发作高峰比索洛尔明显优于二硝酸异山梨醇酯有关单独用比索洛尔或比索洛尔二硝酸异山梨醇酯降低23名稳定性心绞痛病人缺血发作次数的研究，单独用二硝酸异山梨醇酯对早晨发作高峰无效。051015202530024681012141618202224比索洛尔安慰剂硝酸异山梨醇酯联合用药缺血发作次数小时VonArnimThetalJACC19951230-231比索洛尔：一年期事件发生率显著低于缓释硝苯吡啶1.00.90.80.70.60.5050100150200250300350400比索洛尔缓释硝苯吡啶无事件存活HightightsofxixthCongressoftheEuropeanSocietyofCardiotogy1997天50年来CHF的变迁50年代2000年病因高血压缺血性心脏病瓣膜病增加机制心脏负荷过重神经体液的激活基因表达异常50年来CHF的变迁CHF机制认识的更新：50年代60、70年代心肌损伤心功能代偿慢性加重交感兴奋50年来CHF的变迁CHF机制认识的更新：----2000年心肌损伤心功能急性期慢性期（代偿）（心脏重塑）刺激SNSRASANP炎症活性细胞因子分泌50年来CHF的变迁50年代初—60年代后期强心剂与利尿剂60年代后期—70年代末血管扩张剂---发现心衰伴NE、交感活性、RAS过度激活80年代后期—90年代ACEI、ß-阻滞剂90年代以后ARB醛固酮拮抗剂？CHF药物治疗策略的改变心力衰竭一般药物治疗●利尿剂：改善症状；但不改善左心功能和死亡率●强心药：降低总住院率，提高生活质量；但不降低死亡率●ACEI：改善症状，减少住院率，提高生活质量和生存率尚无证据降低其心性猝死的危险性●ARB:适于对ACEI不能耐受者心力衰竭的利尿剂治疗•利尿剂与ACE抑制剂联合使用比单一用药有效•刺激随机内分泌活性，可能促使心力衰竭进展•对死亡率的作用尚不清楚强心甙研究组试验（DIG)•老药终于有了随机分组试验的研究报告•对死亡率呈中型作用•降低住院治疗率和心力衰竭恶化发生率•对收缩功能正常的患者使用安全•毒性低•不增加室性心律失常地高辛在心力衰竭中的应用心力衰竭的治疗新策略●阻断心肌细胞的异常生长和重建●阻断肾上腺素能神经系统●阻断神经激素的过度激活多巴酚丁胺/扎莫特罗磷酸二脂酶抑制剂α-阻断剂地高辛前列腺素肼苯哒嗪/硝酸盐β-受体阻断剂？ACEI螺内酯生活质量寿命_+_+β-受体阻断剂缓解症状并提高生存率去甲肾上腺素血管紧张素-II心肌肥厚,凋亡,及缺血心律失常,重构,及纤维化血管紧张素系统和交感神经系统对心脏的影响V-HeFTIIstudy：去甲肾上腺素水平与死亡率的关系V-HeFTIIstudy:RelationshipbetweenplasmanorepinephrineandmortalityCumulativemortality(%)018304260Months1008060402061224364854PNE900pg/mlPNE600–900pg/mlPNE600pg/mlTwoyearp0.0001Overallp0.0001Vasodilator-HeartFailureTrialII.Francis(1993)神经激素在心衰进展中的作用LVdysfunction左室功能不全Neurohormonalstimulation神经激素刺激VasoconstrictionImpedance血管收缩阻抗LVremodelling左室重构Cohn(1995)Impairedmyocardialfunction影响心肌功能25%20%15%10%5%0%Percentmortality0612182430364248monthsplaceboSOLVD-MortalityduetoProgressiveHeartFailureorArrhythmiasHeartFailureP=0.0045ArrhythmiaserasesEmotionalStressandtheTriggeringofSuddenDeathTheNorthridgeEarthquakeJanuary17.1994,at4.31am3020100RelativeRisk5.2(p0.001)Meanageofvictims68years75%men25%womenNumberofSuddenDeathsJanuary19941114172023Laceetal,NEJM1996MERIT-HFModeofDeathbyNYHAClassTheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March1999CHF12%SD64%SD59%CHF26%SD33%No.ofdeathsn=103No.ofdeathsn=232No.ofdeathsn=27CHF56%Other24%Other15%Other11%Stressful