β受体阻滞剂在冠心病中的应用要点

-受体阻滞剂在冠心病中的应用要点2β阻滞剂自20世纪60年代以来已广泛应用于临床医学的各个领域，尤其心血管疾病的防治；在心力衰竭、高血压、冠心病、心律失常等疾病中发挥着极其重要的作用，已成为应用最广泛的心血管病药物之一。前言ThePureStudy•2011Lancet•纳入17个国家（高、中高、中低、低收入水平），15万人；•我国由刘力生教授牵头，纳入4.6万人；•结果显示-受体阻滞剂在高收入国家使用率最高（40.0%），在低收入国家使用率最低（9.7%），使用率与经济水平基本一致；•我国使用率6.8%。PURE研究：我国冠心病患者β受体阻滞剂的使用率不足10%，远落后于欧美国家YusufS.,etal.Lancet,2011;378:1231–43•PURE(ProspectiveUrbanRuralEpidemiological，前瞻性城市农村流行病学)研究，共纳入153996例年龄在35-70岁之间，来自不同阶层不同国家的城市农村患者；通过电话访问，评估治疗心血管疾病的二级预防药物及降压药物的使用水平；旨在探寻国家、社会、个人因素对药物使用率的影响•结果显示，国家层次的因素(经济水平)对药物使用率的影响大于个人层次(年龄、性别、教育程度、吸烟等)中国心绞痛患者症状控制不容乐观中国CCSⅢ-Ⅳ的患者比例高达24.2%，每周心绞痛发作次数高达4.5，均高于其它国家•一项国际流行病学研究，在中国、捷克、希腊、葡萄牙等国家，调研心绞痛的发作频率、诊断技术和药物治疗等信息，入组了7074例患者，平均年龄63.3岁；其中入组中国心绞痛患者963例•结果显示，稳定型心绞痛患者的管理没有达到指南推荐标准，医疗保健和危险因素管理的提高将改善患者预后，提高生活质量24.2%7.8%14.2%13.4%0.0%5.0%10.0%15.0%20.0%25.0%30.0%中国希腊葡萄牙捷克CCSIII-IV比例EastaughJL,etal.FamilyPractice2005;22:43–50.冠心病与心率哺乳动物心率的恒定性MouseLifeexpectancy,yearsBeats/LifetimeManHampsterRatMonkeyMamotCatDogGiratteHorseElephantWhaleWhaleLionAssTiger10060301052Beats/LifetimeWeight,KgManHampsterRatMonkeyMamotCatDogGiratteHorseElephantWhaleWhaleLionAssTiger10510410310211010-11021041061081010101210210410610810101012尽管个体寿命、体重和心率差别很大哺乳动物一生的总心跳数目却惊人的保持对数的恒定herbertJ,LevinsJACCVol.30,No.4October1997:1104–6静息心率加快导致与心绞痛相关的多种病理生理改变PalatiniP.ProgCardiovascDis.2009;52:46-60心率加快导致心血管疾病的主要机制心率↑血流动力学压力↑舒张期↓机械负荷↑牵张应力↑低水平切应力↑血压↑心脏做功↑动脉僵硬动脉粥样硬化心肌耗氧↑心率加快导致心肌氧耗增加TanakaN,etal.JapaneseJournalofPhysiology.1990;40:503-521.心率一项动物实验研究每分钟心肌氧耗量与心率之间的关系，结果表明，随着心率的增加，每分钟的心肌氧耗量也呈线性增加。心率加快导致炎症因子增多Cardiovascularhealthstudy((心血管健康研究)分析了545名正常血糖的老年人炎症因子与较高心率之间的关系。结果显示：无论各种因素是否校正，心率增加导致CRP增加；年龄和性别校正后，心率增加导致CRP增加；相关变量校正后，心率增加导致纤维蛋白原增加。SteinPK,etal.JAmGeriatrSoc.2008;56:315–321.林开敏，李卫华.炎症因子在冠心病事件中的临床价值.心血管病学进展.2007;28(1):81-84.CRP对促进动脉粥样硬化和上皮细胞的炎症反应具有直接的影响，可作为预测冠心病事件的独立因子。MultivariatestepwiselinearregressionanalysisoftherelationsbetweenLAfunctionalparameters,anddemographicandbiochemistrydata静息心率加快增加动脉僵硬度253名高血压患者（无明显动脉粥样硬化斑块）或正常血压者（无心脑血管疾病、肾脏疾病）纳入了研究，分析主动脉、上肢动脉、下肢动脉三处的PWV（脉搏波传导速度）与心率之间的相关性。SaCunhaR,etal.JHypertens.1997;15:1423-1430.心率与PWV之间存在正相关性：心率越快，动脉僵硬度越高β0代表两者之间具有正相关性；PWV越大，动脉僵硬度也越高。心率与PWV之间的相关性分析标准回归系数βP值男性0.150.0001女性0.130.004心率加快增加斑块破裂风险一项回顾性研究分析了血流动力学对斑块破裂的影响。纳入了106位过去6个月内经历了2次冠脉造影患者的资料，研究显示，心率超过80次/分增加了冠脉斑块破裂的风险。HeidlandUE,StrauerBE.Circulation.2001;104:1477-1482静息心率加快是健康人群未来发生冠心病的独立风险因素前瞻性的国家FINRISK研究中，纳入了10519名男性和11334名女性30-59岁正常人，排除了已存在冠心病、心绞痛、心衰或接受降压药物治疗患者，随访了6-27年。静息心率每增加15次/分，冠心病事件发生和冠心病死亡风险相应增加。CooneyMT,etal.AmHeartJ2010;159:612-619多因素分析：心率每增加15次/分导致冠心病事件和死亡风险增加HR(风险比)HR(风险比)风险降低风险增加风险降低风险增加男性女性静息心率加快增加冠心病患者的再住院率冠脉手术研究（CASS）是一项随机、多中心的研究，对所有进行过血管造影的可疑/已确诊CAD患者予以了登记，该研究纳入登记的24913名患者中位随访14.7年，评估静息心率与未来发生心血管事件的相关性。DiazA,etal.EurHeartJ.2005;26:967–974.多因素COX回归分析心率增加导致因心血管或急性心梗再入院的发生风险（基准心率≤62次/分）风险降低风险增加HR(风险比)静息心率加快增加冠心病患者的死亡率Framingham研究是一项为期36年的研究，研究跟踪随访4530名患者年龄35-74岁，收缩压=140mmHg或舒张压=90mmHg，不使用降压药物，统计患者死亡率。GillmanMW,etal.AmHeartJ1993;125:1148-1154.死亡率（每千人/2年）心血管疾病死亡率全因死亡率心率（bpm）心率＞84次/分组，与心率＜65次/分组比较，有显著统计学差异。60504030201006565-7475-8484冠心病死亡率KollochJ.etal.EurHeartJ.2008;29:1327-34静息心率每增加5bpm，不良终点事件发生风险增加6%502010403006003.54.04.53.02.52.01.51.00.5不良终点事件发生率(%)估计的风险率终点事件（%）(全因死亡、非致死性心梗、或非致死性卒中)风险率随访时的平均心率(bpm)INVEST研究:n=22，576TNT研究者采用数学模型对心率和危险比进行计算，得到的最佳值为52.4次/分GibbonsRJ,etal.~/media/Images/ACC/Science%20and%20Quality/Practice%20Guidelines/s/stable_clean.ashxFihnSD,etal.Circulation.DOI:10.1161/CIR.0b013e318277d6a0中华心血管病杂志.2007;35(4):295-304BassandJP,etal.EuropeanHeartJournal.2007;28:1598-1660.AndersonJL,,etal.Circulation.2007Aug14;116(7):e148-304.指南推荐冠心病患者的目标静息心率为50-60次/分冠心病类型指南名称推荐β阻滞剂治疗的目标心率稳定型心绞痛2002年ACC/AHA慢性稳定性心绞痛诊疗指南55-60次/分2012年ACCF-AHA稳定型缺血性心脏病的诊断和治疗指南55-60次/分不稳定型心绞痛非ST抬高心梗2007年中国不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南50-60次/分2007年ESC非ST段抬高型急性冠脉综合征诊疗指南50-60次/分2007年ACC-AHA不稳定性心绞痛和NSTEMI指南50-60次/分β受体阻滞剂在冠心病患者中的足剂量使用WeberMA.AmJCardiol.2002;89(suppl)27A–33A吴学思.中华内科杂志.2006;45(7):601-602.交感神经兴奋↑血压↑（血压晨峰）左心室搏出做功↑冠脉血管张力↑血流速度↓血小板凝聚力↑纤溶活性↓斑块破裂动脉血栓形成高凝状态急性心梗猝死心率加快预示交感兴奋，交感兴奋增加导致冠心病事件心率是代表交感激活的“窗口”心率↑心率加快——交感神经过度激活的表现之一神经系统疾病鉴别诊断学.第二军医大学出版社;2008:56SIMONC.MALPAS..PhysiolRev.2010;90:513–557•交感神经过度激活，主要表现为–心跳呼吸加快、血压升高–血糖升高、周围血管舒缩障碍–多汗、瞳孔扩大、眼裂增宽–眼球突出、眩晕、灼性神经痛等•通过监测心率，可观测到交感神经活性的波动心率加快只是交感神经过度激活的一个标志交感神经过度激活是关键在控制心率的同时，需更加关注抑制交感神经过度激活•交感神经过度激活---在高血压、冠心病、心血管疾病的发生、发展中的作用始终是第一位的，并早于RAAS激活•儿茶酚胺对心血管系统的毒性作用早已确定并主要通过1受体通路介导•β受体阻滞剂抑制交感神经过度激活产生心血管保护作用受体阻滞剂抑制交感神经过度激活中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.中华心血管病志.2009;37(3):195-209NEJM发表临床实践文章，建议心绞痛患者可以直接起始95mg琥珀酸美托洛尔NEnglJMed2005;352:2524-33.第七版Braunwald心脏病学推荐心绞痛患者起始95mg美托洛尔缓释片第七版Braunwald心脏病学指南推荐美托洛尔使用剂量达200mg1.中华医学会心血管病学分会.中华心血管杂志.20073;35(3):195-206.2007中国慢性稳定型心绞痛诊断与治疗指南1•只要无禁忌症，β受体阻滞剂应作为稳定型心绞痛的初始治疗药物•建议口服美托洛尔，常用剂量25-100mgbid•美托洛尔缓释片，常用剂量50-200mgqd具有法律效力的用药依据：基于循证医学证据，药品说明书推荐心绞痛患者起始95mg适应症推荐初始剂量剂量调整高血压47.5-95mg一天一次需要时可联用其他高血压药物或增加剂量心绞痛95-190mg一天一次需要时可合用硝酸酯类药物或增加剂量慢性心衰心功能II级23.75mg一天一次至长期治疗目标剂量190mg一天一次心功能III-IV级11.875mg一天一次倍他乐克®缓释片一天一次口服，最好在早晨服用若需小剂量服用时，可沿片剂中央的刻痕掰开服用，但不能咀嚼或压碎。对于心绞痛患者，起始95mg琥珀酸美托洛尔在国外积累了丰富的经验和证据1988年1999年1999年2011年2005年足剂量应用美托洛尔可降低AMI出院患者长期死亡率美托洛尔剂量（m