β受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的应用―阜外医院韦丙奇2014

β受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的应用韦丙奇国家心血管病中心中国医学科学院阜外心血管病医院心力衰竭中心——心衰监护病房2014年5月内容提要认识β受体阻滞剂β受体阻滞剂用于治疗心力衰竭：从禁忌症到适应症β受体阻滞剂的使用方法β受体阻滞剂能否用于急性心力衰竭不同β受体阻滞剂的差别和应用选择内容提要认识β受体阻滞剂β受体阻滞剂用于治疗心力衰竭：从禁忌症到适应症β受体阻滞剂的使用方法β受体阻滞剂能否用于急性心力衰竭不同β受体阻滞剂的差别和应用选择-受体阻滞剂1988的诺贝尔医学奖“……-blockerswerethegreatestbreakthroughwhenitcomestopharmaceuticalsagainstheartillnesssincethediscoveryofdigitalis200yearsago……”“……自从200年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大突破……”β-受体阻滞剂发展史1894年----发现肾上腺，肾上腺激素1948年----Ahlquist发现α和β受体1958年----发现β受体阻滞剂1962年----pronethalol（丙萘洛尔）治疗心绞痛，后因致癌性被淘汰1964年----心得安(propranolol)，治疗心绞痛和高血压发明者英国JamesBlack爵士因此荣获1988年诺贝尔奖1970s以来广泛用于治疗高血压、冠心病，近年心力衰竭2004年----欧洲ESC关于β受体阻滞剂专家共识β-受体阻滞剂发展史1894年----发现肾上腺，肾上腺激素1948年----Ahlquist发现α和β受体1958年----发现β受体阻滞剂1962年----pronethalol（丙萘洛尔）治疗心绞痛，后因致癌性被淘汰1964年----心得安(propranolol)，治疗心绞痛和高血压发明者英国JamesBlack爵士因此荣获1988年诺贝尔奖1970s以来广泛用于治疗高血压、冠心病，近年心力衰竭2004年----欧洲ESC关于β受体阻滞剂专家共识心脏（窦房结、房室结、心房心室肌）β1β2正性频率、正性传导、正性肌力、心室自律性增加动脉、静脉β2扩张血管骨骼肌β2扩张血管，增加收缩力肝脏β2分解和合成糖原胰腺（β细胞）β2分泌胰岛素和高血糖素脂肪细胞β1分解脂肪支气管β2扩张支气管肾脏β1分泌肾素神经末梢β2促进去甲基肾上腺素的释放甲状腺β2T4→T3转化受体介导的生理作用交感神经系统与心血管疾病交感神经-肾上腺系统：儿茶酚胺（去甲肾上腺素、肾上腺素）交感神经系统兴奋的心血管表现：血压高、心率快、心脏做功增加，心肌耗氧量增加交感神经兴奋的有害作用：引起和加重高血压，诱发和加重心肌缺血，导致冠脉事件发生（心绞痛、心肌梗死、心律失常、猝死）；长期作用引起心肌重构，心衰发生发展-阻滞剂的作用机制降低交感神经张力降低儿茶酚胺的心脏毒性抑制神经激素活性增高和RAAS间的相互作用降低血压、减慢心率、降低心肌收缩力缓解心肌缺血减少心肌耗氧冠脉血流重分配减少心律失常包括复杂室性心律失常、房颤、房扑、房速提高心室颤动阈值，降低猝死危险ESCExpertConsensusDocumenton-blockers2004β-受体阻滞剂在心血管病的应用FDA批准的适应症冠心病（心绞痛、心肌梗死）高血压心力衰竭快速心律失常肥厚型心肌病：改善症状，预防SCD二尖瓣脱垂：改善症状，预防SCD其他临床适应症主动脉夹层动脉瘤QT延长综合症：改善症状，降低SCD二尖瓣狭窄冠脉肌桥：改善症状儿茶酚胺增多型室速：降低SCD内容提要认识β受体阻滞剂β受体阻滞剂用于治疗心力衰竭：从禁忌症到适应症β受体阻滞剂的使用方法β受体阻滞剂能否用于急性心力衰竭不同β受体阻滞剂的差别和应用选择心衰的自然病程（AHA心衰分期）A期各种危险因素高血压糖尿病高血脂风湿热B期危险因素+心脏损害无心衰症状心肌梗死、心脏扩大、心肌肥厚、LVEF↓C期危险因素+心脏损害+心衰症状+治疗有效D期晚期心衰常规治疗难以控制需持续静脉正性肌力药、机械辅助、心脏移植NYHAⅠ级NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ级器质性心脏病NYHAⅣ级临床心衰阶段心力衰竭5年生存率低于30%•累计生存率随访时间（月）随访时间（月）男性女性乳腺癌直肠癌子宫癌前列腺癌直肠癌膀胱癌肺癌肺癌心力衰竭心力衰竭心肌梗死心肌梗死心衰患者死亡类型心衰恶化的表现心衰心衰的生物标志物BNP/NT-proBNP↑胸部X光表现肺部淤血/水肿、胸腔积液、心脏扩大症状：气短、乏力（劳力性呼吸困难、夜间阵发性呼吸困难、端坐呼吸）体征：呼吸急促、肺部湿啰音、心脏扩大、颈静脉充盈、肝脏大、双下肢水肿心脏结构和功能异常的客观表现：心电图、UCG、MRI、MDCT、核素心肌显像、Holter、CAG及左右心室造影、各系统功能和内环境的监测ESC：急性心衰的六种临床情况1.慢性心衰恶化或失代偿2.高血压心衰3.ACS合并心衰4.急性肺水肿5.心源性休克6.孤立性右心衰各组间的重叠ZJ急性和慢性心力衰竭综合征心力衰竭：心脏结构和功能的异常，各种合并症一组典型的症状：气短、乏力、水肿一组典型的体征：颈静脉充盈、肺部湿性啰音等急性心力衰竭：指急性发生的心力衰竭或原有心力衰竭症状和体征的急性加重，是一种威胁生命的状态，需要及时的医疗。慢性心力衰竭：劳动能力下降，急性加重和猝死急性心衰的治疗转归死亡：住院死亡率4%以上病情缓解，转变为慢性心衰治愈：病情完全缓解慢性心衰的主要类型慢性收缩性心衰：以UCG所测LVEF＜45%为标准冠心病心肌梗死后心脏扩大扩张型心肌病高血压病心脏扩大瓣膜病术后心脏扩大慢性瓣膜性心脏病：瓣膜狭窄和（或）关闭不全其它器质性心脏病：先天性心脏病；慢性肺心病；肥厚型、限制型、右室心肌病慢性舒张性心衰：LVEF＞50%，常见于老年人、高血压病、冠心病β-受体阻滞剂在心衰中的应用历史Waagstein于1975年第一次报告在7例病人中普奈洛尔（心得安）静注改善心衰的症状Ikram于1981年第一次进行了双盲交叉试验,观察扩张性心肌病中β-阻滞剂治疗的经验1980年代初，在B-HAT试验中，首次观察到在急性心肌梗死伴心衰的患者中普奈洛尔可减少死亡率和猝死率CIBIS-IILancet1999年;353:9-13LVEF≤35%，NYHA心功能Ⅲ-Ⅳ级，稳定6周MERIT-HFLancet1999年;353:2001-07LVEF≤40%，NYHA心功能Ⅱ-Ⅳ级，静息时心率大于68次/分，标准治疗下稳定2周COPERNICUSNEnglJMed2001;344:1651-8LVEF﹤25%，NYHAⅢ-Ⅳ级的慢性收缩性心衰β受体阻滞剂治疗心衰的里程碑试验β受体阻滞剂在慢性收缩性心衰患者提高生存率、降低总死亡率比索洛尔美托洛尔卡维地洛是在应用ACEI/ARB和利尿剂的基础上进一步降低了全因死亡率ß-Blockers降低慢性收缩性心衰患者猝死率DrugnMortality(安慰剂β-Blocker)总死亡危险下降幅度猝死危险下降幅度Metoprolol（MERIT-HF）Bisoprolol（CIBIS-II）CarvedilolCOPERNICUS39912647228911.0%7.2%17.3%11.8%18.5%11.4%-34%-34%-35%-41%-44%-36%ThethreelandmarktrialsonbetablockersinCHF心血管事件链危险因素高血压糖尿病高血脂动脉粥样硬化左室肥厚心肌梗死心室重构心室扩张充血性心力衰竭终末期心脏病死亡心室重构是收缩性心衰发生发展的最基本机制心室重构心室重构的神经内分泌机制神经内分泌的长期过度激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)交感神经-肾上腺素系统在细胞水平上引起心肌重构：心肌细胞β受体密度下调和功能受损、心肌细胞凋亡、心肌细胞肥大、细胞间质增生、心肌代谢异常改变在器官水平上心肌重构表现为：心脏增大（特别是左心室扩大）、LVEF降低心室重构举例（一例酒精性心肌病的UCG改变）日期左房(mm)左室(mm)LVEF(%)右室(mm)IVS(mm)MRTR2007-01-173455721710少量无2007-11-294959552711中量中量2011-12-215663235310中大量大量β受体阻滞剂改善心衰预后的机制——逆转心肌重构改善左室结构和功能，缩小左室容量，增加LVEF降低心率，延长舒张期和冠脉灌注时间降低心肌耗氧量抑制儿茶酚胺介导的脂肪组织游离脂肪酸释放，改善心肌能量代谢上调β受体密度和亲和力减少氧化应激有一定的抗心律失常的作用患者、18岁、男性，心衰半年，左室86mm，LVEF20%治疗药物：地高辛0.125mgqd比索洛尔1.25mgqd→2.5mgqd→5mgqd→10mgqd卡托普利3.125mgbid胺碘酮200mgqd→200mgqod→停用螺内酯20mgqd托拉塞米20mgqd氯化钾缓释片1.0tid盐酸曲美他嗪片20mgtid心室重构的逆转举例（一例心动过速性心肌病）超声心动演变UCG指标2010/72010/82011/22012/7LAmm36353026LVmm86766045LVEF%20254263RVmm24222120国内外心力衰竭指南一致推荐除非有禁忌症或患者不能够耐受，推荐在标准治疗的基础上，β受体阻滞剂用于所有有症状的,LVEF40%的心力衰竭患者（1A）β受体阻滞剂可以减少住院率，改善心功能，延缓心力衰竭恶化，在不同年龄、性别、心功能分级、LVEF、缺血或非缺血病因的患者均有效（1A）β受体阻滞剂在心肌梗死后左心室收缩功能不全或症状性心衰的患者，长期β阻滞剂治疗以降低病死率（1B）推荐比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔琥珀酸盐和奈比洛尔(nebivolol)用于心力衰竭治疗(1A）ESC心力衰竭指南(2005)β受体阻滞剂用于抗心律失常治疗β受体阻滞剂减少心力衰竭患者的猝死（1A）在持续或非持续性室性快速心律失常的治疗中，β受体阻滞剂可以单用，或与胺碘酮或非药物治疗联合使用（IIa,C）ESC心力衰竭指南（2005）ESC共识：阻滞剂治疗慢性心力衰竭症状稳定、LVEF降低、NYHAII–IV(改善生存率)IA无症状，有心梗史、左室收缩功能不全IA无症状，无心梗史、左室收缩功能不全IB慢性心衰，LVEF不低者，为了降低心率IIaCAMI后急性代偿性心力衰竭IIaBCHF急性失代偿后病情稳定IAEuropeanHeartJournal(2004)25,1341–1362内容提要认识β受体阻滞剂β受体阻滞剂用于治疗心力衰竭：从禁忌症到适应症β受体阻滞剂的使用方法β受体阻滞剂能否用于急性心力衰竭不同β受体阻滞剂的差别和应用选择如何用好β受体阻滞剂掌握禁忌症：血压低（收缩压低于90mmHg）、心率慢（低于60次/分）、二度或以上房室阻滞、支气管哮喘等注意不良反应：血压低、液体潴留和心衰恶化、心动过缓和房室阻滞具体用法：从初始剂量开始，用滴定的方法，每2-3周逐步增加剂量，直至“目标剂量”或“最大耐受量”，以最大剂量维持从2007到2014：中国心衰指南β阻滞剂在慢性收缩性心衰的使用方法以“目标剂量”或“最大耐受量”长期维持目标剂量：心衰指南的推荐剂量美托洛尔普通片：50mgtid美托洛尔控释制剂：190mgqd卡维地洛：50mgbid比索洛尔：10mgqd最大耐受量：血压、心率和症状可以耐受的最大剂量血压不低于90/60mmHg、静息心率55-60次/分β受体阻滞剂的剂量和用法药物起始剂量目标剂量比索洛尔1.25mgQd10mgQd卡维地洛3.125mgBid50mgBid琥珀酸美托洛尔12mgQd190mgQd酒石酸美托洛尔6.25mgTid50mgTid1.低血压：多在首剂或加量的24-