AML中国诊疗指南-难治复发部分

急性髓系白血病(复发难治部分)诊疗指南AML复发的诊断标准NCCN2011AML复发定义为：完全缓解后外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞5%（除外其他原因如巩固化疗后骨髓重建等）或髓外出现白血病细胞浸润难治性AML诊断标准难治性AML诊断标准：1.标准方案诱导化疗2个疗程未获完全缓解2.第1次完全缓解后6个月内复发者3.第1次完全缓解后6个月后复发、经原方案再诱导化疗失败者4.2次或2次以上复发者5.髓外白血病持续存在难治性白血病的主要原因白血病细胞耐药化疗前即存在的耐药反复化疗诱导白血病细胞对化疗药物产生耐药原发耐药继发耐药难治性白血病的治疗原则包括：1.使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案2.中、大剂量的阿糖胞苷组成的联合方案3.造血干细胞移植(HSCT)4.使用耐药逆转剂*5.新的靶向治疗药物或生物治疗等**由于疗效有限或尚处于试验阶段，暂均归为临床研究方法复发、难治AML的治疗原则复发、难治AML的治疗方案1.使用与原方案无交叉耐药的新药组成的化疗方案或加大药物剂量如将柔红霉素(DNR)换为去甲氧柔红霉素(IDA)、阿克拉霉素(Acla)或米托蒽醌(Mitox)，或加用原治疗方案中未用过的药物如高三尖杉酯碱(HHT)、氟达拉滨(Flu)、足叶乙甙(VP-16)、吖啶类(AMSA)药物或联合三种化疗药物等。2.中、大剂量阿糖胞苷(Ara-C)联合一线药物或联合新药3.预激方案改变治疗策略，利用粒细胞集落刺激因子使处于G0/G1期的细胞进入增值期，有利于化疗药物将其杀灭。4.选择化疗方案时应考虑患者的年龄、全身状况以及早、晚期（或6个月）复发*等因素。*早期复发以6个月为标准，NCCN2011指南早期复发定义为12个月内。所有年轻的复发难治性白血病患者，CR后应尽早进行异基因HSCT。年龄60岁年龄60岁复发、难治AML治疗标准流程图确诊为复发、难治性AML①中、大剂量Ara-C联合IDA/Mitox/Acla/VP-16等②FLAG方案③HHT＋Ara-C＋蒽环类药物④预激方案,⑤新药研究可再次使用原先有效的方案，如IDA+Ara-C等①临床研究②积极的支持治疗③预激方案可再次使用原先有效的方案早期复发晚期复发早期复发晚期复发复发、难治AML治疗方案举例1.含中、大剂量阿糖胞苷(Ara-C)的方案：Ara-C1-3g/m2q12hd1,3,5,7联合IDA10mg/m2d2,4,6或DNR45mg/m2或Mitox或VP-16或Ara-C2-3g/m2q12h，d1-62.FLAG方案[阿糖胞苷(Ara-C)+氟达拉滨(Flu)+G-CSF(GM-CSF)]Flu30mg/m2,第1～5天；Ara-C1-2g/m2，Flu用后4小时使用，第1～5天，静脉滴注3小时。G-CSF（GM-CSF）200μg/m2/d，第0～5天；3.CAG方案[阿克拉霉素(Acla)+阿糖胞苷(Ara-C)+G-CSF(GM-CSF)]阿克拉霉素(Acla)20mg/d，第1～4天#；阿糖胞苷(Ara-C)20mg/m2,分两次皮下注射，第1-14天。G-CSF（GM-CSF）150μg，q12h，第1～14天；4.HAA方案[高三尖杉酯碱(HHT)+阿糖胞苷(Ara-C)+阿克拉霉素(Acla)]高三尖杉酯碱(HHT)2mg/m2/d，第1～7天（或HHT2mg/m2/d，bid，第1～3天）；阿糖胞苷(Ara-C)100-200mg/m2/d，第1～7天；阿克拉霉素(Acla)20mg/d，第1～7天。＃可以延长到7－8天＃可以延长到7～8天复发、难治AML治疗方案举例5.HAD方案[高三尖杉酯碱(HHT)+阿糖胞苷(Ara-C)+柔红霉素(DNR)]高三尖杉酯碱(HHT)2mg/m2/d，第1～7天；阿糖胞苷(Ara-C)100-200mg/m2/d，第1～7天；柔红霉素(DNR)40mg/m2/d，第1～3天。6.ME方案[米托蒽醌(Mitox)+足叶乙甙(VP-16)]米托蒽醌（Mitox）10mg/m2d1-5；足叶乙甙(VP-16)100mg/m2d1-5重组化疗方案治疗疗效IDA-FLAG：delaRubiaJ,etal.LeukRes2002;26(8):725-730.M.Montilloetal./LeukemiaResearch33(2009)1072–1078CAG方案：日本及中国临床应用经验FLAIRG方案治疗复发难治AMLMontilloM,etal.LeukRes2009;33(8):1072-1078.复发/难治AML患者(N=52)•中位年龄：46.5岁(16-60岁)疗程×2：善唯达10mg/m2D1、3+氟达拉滨15mg/m2/12h×5d+Ara-C1g/m2/12h+ATRA45mg/m2D1-10+G-CSF5μg/kg患者特征(N)N=52男性/女性23/29疾病状态早期复发13晚期复发8难治性31细胞遗传学风险预后良好8预后中等13预后不良11患者特征N=52FLT3状态突变10未突变31未检测11患者根据性别、年龄、首次CR持续时间、疾病状态、骨髓原始细胞比例、细胞异常和Fms样酪氨酸激酶-3(FLT3)状态分层研究目的：评估含IDA,G-CSF,ATRA及氟达拉滨15mg/m2bid,联合ARA-C1g/m2(FLAIRG方案)，是否可提高预后较差的复发难治AML患者的完全缓解率FLAIRG方案治疗复发难治AML：CR率总CR率：69.2%66.770020406080复发(n=21)难治(n=31)CR率(%)MontilloM,etal.LeukRes2009;33(8):1072-1078.FLAIRG方案：不同细胞遗传学风险患者的CR率MontilloM,etal.LeukRes2009;33(8):1072-1078.87.572.745.5020406080100预后良好(n=8)预后中等(n=33)预后不良(n=11)CR率(%)细胞遗传学风险FLAIRG方案治疗复发难治AML：DFSMontilloM,etal.LeukRes2009;33(8):1072-1078.中位DFS：33.8个月601201089684724836241200.000.250.500.751.00无病生存概率月N=36FLAIRG方案治疗复发难治AML：RFSMontilloM,etal.LeukRes2009;33(8):1072-1078.中位RFS：55.7个月月601201089684724836241200.000.250.500.751.00无复发生存概率N=36FLAIRG方案治疗复发难治AML：OS中位随访11个月MontilloM,etal.LeukRes2009;33(8):1072-1078.中位OS：12.4个月月601201089684724836241200.000.250.500.751.00总生存概率N=52FLAIRG方案：毒性反应III-IV级非血液学毒性反应(%)共计85疗程FLAIRG方案黏膜炎8.2腹泻18.8恶心7肝脏毒性4.7MontilloM,etal.LeukRes2009;33(8):1072-1078.感染事件(%)FLAIRGIFLAIRGII发热101例36例不明原因发热9.913.8肺炎21.813.8脓毒症56.461.2其他11.911.2FLAIRG方案：骨髓抑制时间毒性反应中位持续时间(天)第1疗程：中性粒细胞减少(0.5×109/L)15血小板减少(20×109/L)15G-CSF给药15(范围3-36)第2疗程：中性粒细胞减少(0.5×109/L)15(范围10-26)血小板减少(20×109/L)13(范围6-26)G-CSF给药14(范围3-30)MontilloM,etal.LeukRes2009;33(8):1072-1078.FLAIRG方案：研究结论FLAIRG方案对复发难治AML患者有良好效果完全缓解率达69.2%，预后不良患者CR为45.5%骨髓抑制时间和毒性反应可控，为患者的后续治疗(强化或骨髓移植)建立基础善唯达在化疗方案中的角色相对柔红霉素，善唯达对多药耐药细胞株的活性更强心脏毒性更小MontilloM,etal.LeukRes2009;33(8):1072-1078.善唯达：对多药耐药细胞作用更强BermanE,etal.Blood1992;79:3267-3273.CEM：淋巴细胞药敏细胞株；CEM-VBL：淋巴细胞耐药细胞株HL-60：髓细胞药敏细胞株；HL-60/RV+：髓细胞耐药细胞株CEM-VBLCEM柔红霉素柔红霉素善唯达善唯达肿瘤生长率(%)淋巴细胞白血病细胞株12010080604020HL-60/RV+HL-60髓细胞白血病细胞株柔红霉素柔红霉素善唯达善唯达肿瘤生长率(%)12010080604020相对柔红霉素，善唯达更能有效进入耐药株细胞内+M：细胞在培养基中培养1小时；—M：细胞在新鲜培养基中清洗再悬浮；+V：细胞在含维拉帕米的培养基中培养1小时—V：细胞在含有维拉帕米的新鲜培养基中清洗再悬浮BermanE,etal.Blood1992;79:3267-3273.西班牙研究：FLAG-IDA方案delaRubiaJ,etal.LeukRes2002;26(8):725-730.髓系恶性白血病患者(N=45)•复发AML：n=13•难治AML：n=6•继发AML：n=13•MDS：n=13中位年龄：59岁(18-79岁)FLAG-IDA方案善唯达10mg/m2/d×3氟达拉滨30mg/m2/d×4Ara-C2g/m2/d×4G-CSF300—263μg/d善唯达10mg/m2/d×3G-CSF263μg/d•60岁患者，可于巩固治疗后行HSCT•老年患者，可行强化治疗(卡铂300mg/m2/d×4)诱导治疗巩固治疗MDS：骨髓增生异常综合症患者基线特征delaRubiaJ,etal.LeukRes2002;26(8):725-730.基线特征(N)N=45男性/女性31/14中位年龄(范围，岁)59(18-79)复发性AML13首次复发/再次复发9/4骨髓增生异常综合症(MDS)13难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)9难治性贫血伴原始细胞增多转变型(RAEB-T)4继发AML13MDS/其他恶性肿瘤9/4难治性AML6核型未提供13预后良好/预后中等/预后不良3/14/15FLAG-IDA方案：CR率5331676262020406080总CR(N=45)复发AML(n=13)难治AML(n=6)继发AML(n=13)MDS(n=13)CR率(%)delaRubiaJ,etal.LeukRes2002;26(8):725-730.FLAG-IDA方案：OSdelaRubiaJ,etal.LeukRes2002;26(8):725-730.时间(月)120243600.20.40.60.81.0总生存概率中位OS：8个月N=45FLAG-IDA方案：至造血功能恢复时间delaRubiaJ,etal.LeukRes2002;26(8):725-730.至造血功能恢复时间既往未治疗(天)既往已治疗(天)P值中性粒细胞绝对计数0.5×10916(4)21(6)0.0191×10917(4)23(6)0.031血小板计数20×10919(5)28(13)-50×10924(7)28(13)-FLAG-IDA方案：非血液学毒性反应delaRubiaJ,etal.LeukRes2002;26(8):725-730.WHO级别(N)1级2级3级4级恶心/呕吐8221皮肤反应11400黏膜炎5505腹泻3620肾脏毒性7310肝脏毒性12910肺毒性3655心脏毒性4120神经毒性0011研究结论：对于高危髓系恶性白血病患者，FLAG-IDA方案具有良好的抗白血病活性，且毒性反应可耐受日本应用CAG方案治疗复发难治A