AML中国诊疗指南分享

2017年版成人AML（非APL）中国诊疗指南解读吉林大学第一医院肿瘤中心血液科谭业辉二代测序、基因图谱分析8色流式细胞仪数字PCR技术•发病机制的深入理解•检测水平的深入•MRD监测提高•治疗方案的优化•造血干细胞移植的进展•支持治疗水平的提高近年来AML进展JClinOncol.2011Feb10;29(5):487-94BLOOD,2017129:424-447ELN2010ELN2017NCCN国际指南更新新指南特点：•紧跟新分类•纳入更新基因改变•更加细化•更加询证•中国特色2017年3月新版成人AML（非APL）中国诊疗指南发表•病史采集及重要体征•实验室检查•诊断、分类•预后和分层因素初始时入院检查、诊断年龄60岁的AML患者年龄≥60岁的AML患者CNSL的诊断、预防和治疗特别说明治疗主要内容将一系列分子遗传学突变纳入AML的分型与预后分析进一步将具有明确循证医学证据的治疗方案作为首选方案病史采集及重要体征20112017年龄年龄此前有无血液病史［主要指骨髓增生异常综合征（ＭＤＳ）、骨髓增殖性肿瘤（ＭＰＮ）等］此前有无血液病史［主要指骨髓增生异常综合征（MDS）、骨髓增殖性肿瘤（MPN）等］是否为治疗相关性（包括肿瘤放疗、化疗）是否为治疗相关性（包括肿瘤放疗、化疗）有无重要脏器功能不全（主要指心、肝、肾功能）有无重要脏器功能不全（主要指心、肝、肾功能等）有无髓外浸润［主要指中枢神经系统白血病（ＣＮＳＬ）］有无髓外浸润［主要指中枢神经系统白血病CNSL）、皮肤浸润、髓系肉瘤］免疫分型3血常规、血生化、出凝血检查细胞形态学•细胞形态学•细胞化学•组织病理学21实验室检查仍然强调形态学是基础国际指南要求外周血计数200个细胞，骨髓要求计数500个细胞免疫分型3血常规、血生化、出凝血检查…细胞遗传学•染色体•FISH4细胞形态学•细胞形态学•细胞化学•组织病理学21实验室检查免疫分型3分子学•初级检查•次级检查…5血常规、血生化、出凝血检查…细胞遗传学•染色体•FISH4细胞形态学•细胞形态学•细胞化学•组织病理学21实验室检查免疫分型3血常规、血生化、出凝血检查…细胞遗传学•染色体•FISH4细胞形态学•细胞形态学•细胞化学•组织病理学21实验室检查免疫分型3分子学•初级检查•次级检查…5血常规、血生化、出凝血检查…细胞遗传学•染色体•FISH4细胞形态学•细胞形态学•细胞化学•组织病理学21实验室检查6、有意愿行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者可以行HLA配型急性髓细胞白血病基因组和表观组TheCancerGenomeAtlasAMLsubstudy（200例AML)23种常见突变，237种突变可见于2个以上病例突变类型：•转录因子融合(18%)•核仁磷酸蛋白（NPM1）(27%)•抑癌基因(16%)•甲基化相关基因(44%)•信号转导基因(59%)•染色体修饰基因(30%)•髓细胞转录因子基因(22%)•黏结蛋白相关基因(13%)•剪接体相关基因(14%)NEnglJMed2013;368:2059-2074AML相关基因改变1540例患者111种髓系肿瘤基因检查结果NEnglJMed.2016;374(23):2209-2221.细化分子学检测•PML-RARα、AML1-ETO、CBFβ-MYH11、MLL重排、BCR-ABL融合基因•C-Kit、FLT3-ITD、NPM1、CEBPA、TP53、RUNX1（AML1）、ASXL1基因突变初级检查•IDH1、IDH2、DNMT3a、TET2•RNA剪接染色质修饰基因突变（包括SF3B1、U2AF1、SRSF2、ZRSR2、EZH2、BCOR、STAG2）次级检查•这些检查是（AML）分型和危险度分组的基础这些检查对于AML的预后判断及治疗药物选择具有一定的指导意义诊断、分类•AML的诊断标准参照WHO（2016）造血和淋巴组织肿瘤分类标准，诊断AML的外周血或骨髓原始细胞比例下限为0.200•当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学异常（t8;21）（q22；q22）、inv（16）（p13q22）或（t16；16）（p13；q22）以及（t15；17）（q22；q12）时，即使原始细胞0.200，也应诊断为AML人口、临床和治疗基因组改变•染色体•基因突变长期缓解整体生存准确率75%-80%•年龄≥60岁•MDS或MPN病史•治疗相关性/继发性•WBC≥100×109/L•合并CNSL•诱导化疗2个疗程未达完全缓解（CR）预后和分层因素BLOOD,2017129:424-447预后和分层因素不再强调正常核型不再强调正常核型RUNX1和ASXL1基因突变发生与预后良好组不具有预后意义预后等级细胞遗传学分子学异常预后良好inv(16)(p13；q22)t(16；16)(p13；q22)t(8;21)(q22；q22)NPM1突变但不伴有FLT3-ITD突变或伴有FLT3-ITD低等位基因频率CEBPA双突变预后中等t(9;11)(p22;q23)其他异常NPM1突变但伴有高FLT3-ITD野生型NPM1但不伴有FLT3-ITD突变或伴有FLT3-ITD低等位基因频率预后不良复杂核型(≥3种)，单体核型-5，-7，5q-，-17/abnl(17p)11q23染色体易位,除外t(9;11)t(9;22)(q34.1;q11.2)inv(3)(q21q26.2)，t(3;3)(q21q26.2)t(6;9)(p23;q34)TP53突变，ASXL1,RUNX1突变,野生型NPM1伴有FLT3-ITD高等位基因频率ELN2017关于CBF-AML伴C-KITASXL1对生存的影响Haematologica.2015Mar;100(3):324–330.1696例AML患者，ASXL1突变103例(6.1%)，ASXL1常见于老年、男性、继发性AML，ASXL1阳性患者缓解率减低(56%versus74%;P=0.0002)5years:15.9%versus29.0%5years:30.3%versus45.7%Blood.2012Mar1;119(9):2114-21TP53对生存的影响UKMRCAML研究中166例伴有5,7or17号染色体异常或复杂核型AML患者，(148预后不良，11例预后中等，7例预后良好），TP53突变率37%（61/166)年龄60岁的AML患者的的治疗年龄≥60岁的AML患者的治疗....3CNSL的诊断、预防和治疗特别说明治疗年龄60岁的AML患者的的治疗诱导缓解治疗•常规的诱导缓解方案：标准剂量阿糖胞苷100200mg/m2/d7天联合去甲氧柔红霉素（IDA）12mg/m2/d3天或柔红霉素(DNR)60-90mg/m2/d3•含中大剂量Ara-C方案AraC：1.02.0g/m2/q12h3-5天(第1、3、5或1-5天)•HA＋蒽环类药物HAA、HAD(标准剂量）HAD中剂量（Ara-C前4天为100mg/m2/d，第5、6、7天为1-1.5g/m2/q12h）诱导缓解治疗•…缓解后治疗•…3+7仍为首选方案不再细分是否有前驱血液疾病史蒽环类药物剂量探索蒽环类推荐剂量•化疗药物推荐使用剂量——标准剂量Ara-C100200mg/m2/d7天•IDA10-12mg/m2/d3天：去除了8mg/m2剂量•DNR45-90mg/m2/d3天•阿克拉霉素(Acla)20mg/d7天•HHT2-2.5mg/m2/d7天(或4mg/m2/d3天)•临床工作中可以参照上述方案、药物剂量，根据患者情况调整。大剂量阿糖胞苷在诱导中的探索天津HAD（中剂量Arac）的疗效RFSOSP=0.015P=0.074年龄60岁的AML患者的的治疗诱导缓解治疗•常规的诱导缓解方案：标准剂量阿糖胞苷100200mg/m2/d7天联合去甲氧柔红霉素（IDA）12mg/m2/d3天或柔红霉素(DNR)60-90mg/m2/d3•含中大剂量Ara-C方案AraC：1.02.0g/m2/q12h3-5天(第1、3、5或1-5天)•HA＋蒽环类药物HAA、HAD(标准剂量）HAD中剂量（Ara-C前4天为100mg/m2/d，第5、6、7天为1-1.5g/m2/q12h）诱导缓解治疗•骨髓抑制期（停化疗后第7~14天）、恢复期（停化疗后第21~28天）复查骨髓•根据骨髓抑制期、恢复期的骨髓情况进行治疗调整•标准剂量Ara-C诱导治疗后的监测•含中大剂量Ara-C方案的诱导治疗后监测缓解后治疗•…3+7仍为首选方案标准剂量Ara-C诱导治疗后的监测含中大剂量Ara-C方案的诱导治疗后监测2011版指南，达PR，再诱导失败才认为治疗失败年龄60岁的AML患者的的治疗诱导缓解治疗•常规的诱导缓解方案：标准剂量阿糖胞苷100200mg/m2/d7天联合去甲氧柔红霉素（IDA）12mg/m2/d3天或柔红霉素(DNR)60-90mg/m2/d3•含中大剂量Ara-C方案AraC：1.02.0g/m2/q12h3-5天(第1、3、5或1-5天)•HA＋蒽环类药物HAA、HAD(标准剂量）HAD中剂量（Ara-C前4天为100mg/m2/d，第5、6、7天为1-1.5g/m2/q12h）诱导缓解治疗•骨髓抑制期（停化疗后第7~14天）、恢复期（停化疗后第21~28天）复查骨髓•根据骨髓抑制期、恢复期的骨髓情况进行治疗调整•标准剂量Ara-C诱导治疗后的监测•含中大剂量Ara-C方案的诱导治疗后监测缓解后治疗•按遗传学预后危险度分组治疗•预后良好组：多疗程的大剂量Ara-C；中大剂量Ara-C为基础的方案；中大剂量Ara-C后行自体；标准剂量化疗后行自体•预后中等组：首选异基因移植，备选化疗巩固或化疗+自体•预后不良组：尽早进行异基因移植，无条件移植化疗巩固或化疗+自体•未进行染色体核型检查：：参考预后中等组。若诊断时WBC≥100×109/L，则按预后不良组治疗3+7仍为首选方案具体说明•多疗程的大剂量Ara-C：大剂量Ara-C（3g/m2，每12h1次，6个剂量），3~4个疗程，单药应用。---去除“其后可以停止化疗，也可以再予以适当的标准剂量化疗巩固”•中大剂量Ara-C为基础的方案（1~2g/m2，每12h1次，6个剂量）：与蒽环/蒽醌类、氟达拉滨等联合应用，2~3个疗程后行标准剂量化疗，总的缓解后化疗周期≥4个疗程（2011版为≥6个疗程）。•2~3个疗程中大剂量Ara-C为基础的方案巩固或标准剂量化疗巩固3~4个疗程后，行auto-HSCT•标准剂量化疗（Ara-C联合蒽环/蒽醌类、HHT、鬼臼类等），总的缓解后化疗周期≥6个疗程•allo-HSCT：寻找供者期间行1~2个疗程的中大剂量Ara-C为基础的化疗或标准剂量化疗阿糖胞苷剂量问题大剂量阿糖胞苷巩固治疗自1994年后被广泛应用争议：是否需要如此大剂量？•JClinOncol.2011;29(19):2696-2702：933例患者,36g/m2vs12g/m2，生存率无区别•JClinOncol.2013;31(27):3360-3368.AML15研究，657例患者，3g/m2vs1.5g/m2，生存率无区别•Blood.2011;117(8):2366-2372:JALSGAML201研究，781例CR患者，cytarabineat2000mg/m2(12小时一次，5d)3疗程vs4疗程多药化疗，未见获益＜60岁AML患者治疗小结•IA/DA3+7方案是＜60岁AML患者的标准诱导治疗方案IDA12mg/m2/d×3dDNR60~90mg/m2/d×3d•在预后中等/不良患者中，allo-HSCT被列为巩固治疗的第一位•大剂量Ara-C是指南主推的巩固治疗方案年龄≥60岁的AML患者的治疗年龄75岁或有严重非血液学合并症患者的治疗年龄60~75岁患者的诱导治疗适合强烈化疗没有不良因素没有不良因素标准剂量化疗不适合强化疗低