常见治疗深部真菌感染药物的比较

常见治疗深部真菌感染药物的比较孙文逵江苏省人民医院抗真菌药物的发展1950196019701980199020005-FCMiconazoleKetoconazoleFluconazoleItraconazoleL-AmBABCDABLCTerbinafine系统性抗真菌药物分类分类代表药物多烯类两性霉素B（AmphotericinB）唑类（吡咯类）咪唑类第一代咪康唑（Miconazole）第二代酮康唑（Ketoconazole）三唑类第一代伊曲康唑（Itraconazole）氟康唑（Fluconazole）第二代伏立康唑（Voriconazole）泊沙康唑（Posaconazole）棘白菌素类卡泊芬净（Caspofungin）米卡芬净（Micafungin）阿尼芬净（Anidulafungin）嘧啶类氟胞嘧啶（Flucytosine）丙烯胺类特比萘芬（Terbinafine）抗真菌药物作用机制细胞壁细胞膜核酸其他：作用于线粒体DNA作用于真菌繁殖周期多烯类－两性霉素B优点•抗真菌谱广，耐药真菌少，价廉，金标准缺点•毒性大，不良反应多(肝、肾、血液、低钾、心脏等)•不能透过血脑屏障•给药需从小剂量递增真菌两性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑雷夫康唑卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净白念热带念近平滑念克柔念光滑滑念新生隐球菌荚膜组织胞浆菌皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫烟曲霉镰刀霉根霉毛霉*ModifiedafterO’Brienetal,ASHEdu,2003*****多烯类－两性霉素B－抗菌谱多烯类－两性霉素B脂质剂型类别通用名给药途径批准年份商品名多烯类两性霉素B静脉，口服1958Fungizone多烯类两性霉素B脂质体复合物静脉1995Abelcet多烯类两性霉素B胶样分散剂静脉1996Amphotec多烯类两性霉素B脂质体静脉1997AmBisome多烯类－两性霉素B与磷脂复合构成带状结构，颗粒大小:1.6-11µmAmphotec®ABCD两性霉素B脂质体复合物两性霉素B胶样分散剂两性霉素B脂质体Ambisome®L-AMB与胆固醇硫酸酯结合形成小脂质片状物，盘状颗粒颗粒大小:0.12-0.14µm包裹在含磷脂的脂质微粒中，单层的脂质体颗粒大小:0.08µmAbelcet,®ABLC两性霉素B及三种脂质基制剂比较AmB含量每日剂量两性霉素B去氧胆酸盐2－7％0.5-1mg/kg两性霉素B脂质体复合物（ABLC）33％5mg/kg(用5％糖水)两性霉素B胶样分散剂（ABCD）50％3-6mg/kg两性霉素B脂质体（L-AmB）10％4mg/kg两性霉素B及三种脂质基制剂比较名称脱氧胆酸盐Amphotec(ABCD)Abelcet(ABLC)AmBisome(L-AmB)静滴即时毒性－较高相仿较低肾毒性－较低较低较低血峰浓度(ug/ml)1.1(0.6mg/kg)1.7(5mg/kg)3.1(5mg/kg)83(5mg/kg)分布容积－增加增加减少清除－增加增加减少剂量(每日，mg/kg)0.7-1.53－653－5滴速2-4h1mg/kg(每h)2.5mg/kg(每h)30－60min用前试验剂量需要需要不需不需两性霉素B及三种脂质基制剂比较输药反应L-AmB发生率较ABLC，ABCD及常规制剂低，只有ABCD在首次用药时需用小剂量试验输药时间L-AmB最短(30－60分钟)，ABLC每小时2.5mg/kg，ABCD每小时1mg/kgL-AMB最具优势疗程中仍需监测肝、肾功能两性霉素B应用建议两性霉素B含脂制剂确认能够降低药物肾毒性适宜剂量的两性霉素B含脂制剂抗菌作用与两性霉素B脱氧胆酸盐作用相等没有证据显示其疗效优于两性霉素B脱氧胆酸盐尽管缺乏临床证据，但两性霉素B含脂制剂在中枢神经系统感染的治疗中可能具备更好的穿透性。多项临床研究发现在毛霉病治疗中，两性霉素B含脂制剂治疗效果和生存率显著优于两性霉素B脱氧胆酸盐。含脂制剂最适于需要长期大剂量使用两性霉素B（＞1.0mg/kg/d）且要降低肾毒性风险的患者——2011ATS指南BestpracticeguidelinesforthemanagementofamphotericinBlipidcomplex.ExpertOpinDrugSaf.2010.9(1):139-147.Anofficialamericanthoracicsocietystatement.AmJRespirCritCareMed,2011,183(1):96-128.Recentadvancesinthetreatmentofmucormycosis.CurrInfectDisRep.2010.12(6):423-429.吡咯类咪唑类：克霉唑酮康唑咪康唑益康唑吡咯类三唑类：氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑口服吸收差，毒副作用大，多局部用药使用三唑类治疗深部真菌感染的一线药物具有高效、广谱、低毒等优点三唑类抗真菌药物可作用于人体的肝脏细胞P450酶，具有一定的肝毒性结构分类第一代第二代氟康唑类氟康唑伏立康唑伊曲康唑类伊曲康唑泊沙康唑真菌两性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑雷夫康唑卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净白念热带念近平滑念克柔念光滑念新生隐球菌荚膜组织胞浆菌皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫烟曲霉镰刀霉根霉毛霉*ModifiedafterO’Brienetal,ASHEdu,2003*****三唑类－抗菌谱三唑类-比较氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑给药途径口，静口，静口，静口生物利用度(％)9036(胶囊)55(溶液)968-47半衰期(h)22-3515-20616-31蛋白结合率(％)1199.85895CSF，穿透性(％)60-80150较高氟康唑药代动力学特点亲水的羟基，80%原型肾排•无肝脏蓄积，组织分布广，口服不受食物pH影响蛋白结合率12%，半衰期30hrs•每日一次给药，首剂加倍（负荷剂量给药法）•推荐用法：首日400mg(200ml)IV以后200mg(100ml)IVQd生物利用度90%•序贯疗法无需改变剂量能透过血脑屏障•隐球菌脑膜炎巩固和维持治疗氟康唑不良反应：•最常见胃肠道反应，头痛以及一过性血清转氨酶升高、皮疹等临床应用：•念珠菌感染治疗及高危人群的预防；中枢以外的隐球菌病的治疗及隐球菌脑膜炎的维持治疗；还可用于双相真菌、皮肤癣菌等感染的治疗。氟康唑-应用建议念珠菌血症：•如果患者的临床状况稳定，而且最近未接受唑类治疗，可以选择氟康唑•如果患者临床状况不稳定，或是念珠菌种属未鉴别出，可以选择两性霉素B及其含脂制剂，或棘白菌素类药物如果念珠菌种类已经明确，应选择特异的有效药物。•白色，热带，近平滑——氟康唑•光滑，克柔——棘白菌素类/两性霉素B非白念分离率大于10%的医院初始经验治疗不建议使用氟康唑IDSAguideline-2009ATSguideline-2011真菌两性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑雷夫康唑卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净白念热带念近平滑念克柔念光滑念新生隐球菌荚膜组织胞浆菌皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫烟曲霉镰刀霉根霉毛霉******氟康唑－抗菌谱伊曲康唑理化特征：高亲脂性、亲角质性、蛋白结合率高，不溶于水；下图示伊曲康唑组织浓度和血药浓度的比值给予伊曲康唑（单剂量200mg）后组织浓度和血药浓度比值伊曲康唑胶囊制剂生物利用度较低（36%），胃酸可促进药物吸收。伊曲康唑与环糊精复合物制成的口服混悬液和静脉注射剂，增加了伊曲康唑的溶解度，提高了药物的吸收和生物利用度。血浆蛋白结合率99%，不能通过血脑屏障。主要在肝脏中代谢为有活性代谢产物。肾功能不全者口服伊曲康唑混悬液无需调整剂量。不易被透析除去。真菌两性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑雷夫康唑卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净白念热带念近平滑念克柔念光滑念新生隐球菌荚膜组织胞浆菌皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫烟曲霉镰刀霉根霉毛霉*ModifiedafterO’Brienetal,ASHEdu,2003*****三唑类－抗菌谱伊曲康唑：对各种念珠菌都有很好的抗菌活性Cuenca-EstrellaM.Antimicrob.AgentsChemother.2006Mar,50:917.2006年西班牙研究菌株AmB氟胞嘧啶FLUITRVORPOSCAS白念9400.120.500.250.030.020.020.25近平滑念3870.250.250.50.060.030.031.0热带念2020.250.250.500.060.060.061.0光滑念2440.250.2516.01.01.01.00.25克柔念940.504.064.00.250.500.250.50季也蒙念520.250.258.00.500.120.1216.0葡萄牙念210.120.250.500.060.020.021.0乳酒念130.2564.01.00.030.020.030.12未定名念珠菌101.064.0648.08.08.016伊曲康唑：对各种曲霉菌都有很好的抗菌活性Cuenca-EstrellaM.Antimicrob.AgentsChemother.2006Mar,50:917.2006年西班牙研究菌株二性霉素B伊曲康唑伏立康唑烟曲霉3750.500.501.0黄曲霉1102.01.02.0土曲霉748.00.501.0黑曲霉550.254.01.0伊曲康唑曲霉病念珠菌病隐球菌病（非脑膜炎）组织胞浆菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、暗色真菌、孢子丝菌病等深部真菌感染-一线用药皮肤癣菌病、花斑癣、糠秕孢子菌毛囊炎、皮肤粘膜念珠菌病伏立康唑伏立康唑化学结构氟康唑加入一个甲基氟代嘧啶环取代三唑环伏立康唑优点缺点抗菌谱广，包括霉菌对念珠菌是抑菌剂，非杀菌剂对曲霉菌属有杀菌作用氟康唑耐药的念珠菌，对其有交叉耐药有口服及胃肠外剂型潜在的药物相互作用副作用包括短暂的视觉障碍和心血管问题伏立康唑-适应症伏立康唑应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性、可能威胁生命的真菌感染侵袭性曲霉菌病一线治疗（2008IDSA/2011ATS）对氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌感染(包括光滑、克柔念珠菌)由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染伏立康唑口服和静脉两种剂型，可以序贯治疗组织分布广泛，可通过血脑屏障首次给药应给予负荷剂量静脉口服负荷剂量(第一个24小时内)6mg/kgq12h400mgq12h维持剂量(第一个24小时后)4mg/kgbid200mgbid伏立康唑-安全性伏立康唑的药代动力学个体间差异很大。肝脏细胞色素P450同工酶弱代谢（亚洲人15~20%，高加索人2~3%）/强代谢药物浓度检测能够提高疗效和增加安全性Voriconazoletherapeuticdrugmonitoringinpatientswithinvasivemycosesimprovesefficacyandsafetyoutcomes.ClinInfectDis,2008,46(2):201-11.TheEffectofTherapeuticDrugMonitoringonSafetyandEfficacyofVoriconazoleinInvasiveFungalInfections:ARandomizedControlledTrial.ClinInfectDis,2012.伏立康唑-安全性常见视觉障碍视觉增强，视力模糊，色觉改变，畏光口服发生率15%静脉发生率30%最常见导致停药的药物相关性不良事件：肝酶升高、皮疹和视觉障碍泊沙康唑伊曲康唑的衍生物。抗菌谱广，体外优于氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑对曲霉的活性与两性霉素B相似对光滑、克柔念珠菌，耐氟康唑和伊曲康唑的念珠菌作用差三唑类药物中是唯一对接合菌有良好抗菌活性的药物真菌两性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑雷夫康唑卡泊芬净米卡