社区干预试验概论

社区干预试验概论•第一节、医学科研的基本要素•第二节、科研设计的基本原则•第三节、社区干预试验实例讲述第一节医学科研的基本要素医学科研由三个基本部分组成，即被试因素（处理），受试对象和试验效应。以上三因素称为科研三要素。如何正确选择三因素是科研设计的关键问题。一.被试因素(一)被试因素的确定：1.被试因素简称因素或处理。被试因素是由外界施加于受试对象的，可以是生物的、化学的、物理的。但受试对象本身的某些特征（如：性别，年龄，遗传特性，心理因素等）也可作为被试因素来研究。被试验因素为单个时,称单因素;有多个被试因素时,则称为多因素.2.选择什么做被试因素，取决于试验目的。在整个研究过程中应该保持被试因素的标准化(1.确保被试因素被施加;2.施加条件标准化等)。确定被试因素的同时，还必须明确哪些是非被试因素。对于非被试因素应当作为误差来源严格加以控制。(二)被试因素的水平若以药物为被试因素,实施时则设立多个浓度,也就是多个处理剂量,在此多个处理剂量就是多个水平（水平即因素在量上的不同）。被试因素作用于受试对象引起的效应与水平有着依赖关系，科研中根据试验目的来选择被试因素的水平。研究目的不同，使用的剂量水平也有所不同。(三)因素与水平的组合研究因素与水平的数目可产生不同的组合。1.单因素单水平2.单因素多水平3.多因素单水平4.多因素多水平(四)社区干预试验被试的特点与动物实验和临床试验相比较：1.社区干预试验所施加的处理很难精确到个体，一般是针对群体施加干预（健康教育、心理护理等）。2.社区干预试验的试验条件难以进行严格的控制，干扰因素较多。•示例•为了客观评价健康教育干预对伤害预防的效果，笔者进行了为期1年的干预研究。•1对象与方法•1.1对象以2005年调查的8所基线小学作为本次干预和调查对象。•1.2方法基线调查结束后采用以健康教育课为主、宣传为辅的干预策略，根据在校小学生的特点，通过实施有利于增加学生伤害知识、提高学生防止伤害技能的学校健康促进策略，于2006年4-7月对在校小学生开展集体干预活动。二.受试对象(一)受试对象的确定1.医学科研的受试对象绝大多数是人或动物。在体内试验，也可采用器官，组织，细胞或分子作为受试对象。2.受试对象的确定取决于试验目的。(二)受试对象的条件两个基本条件：1.必须对被试因素敏感。2.反应必须比较稳定。不宜作为一般临床科研的受试对象:1.存在影响反应结果的并发症2.危重状态3.多种疗法无效4.不能配合者(三)受试对象的纯化受试对象的疾病应该是确诊的,表现具有典型性;病情是中等的.(四)受试对象的依从性依从性是指受试对象按预定计划接受被试因素的合作程度.(五)受试对象影响因素的控制即控制非被试因素对效应的影响,减少误差.可采用对照等方法。(六)社区干预试验受试对象的特点1.受试对象是社区和个体两个水平，影响因素较多，且难以控制。2.临床试验与动物实验的实验对象是个体，社区干预试验具有两水平的观察单位，即社区和个体，而同一社区内的个体具有相关性，在估计样本含量和分析推断干预效果时，均需依据特定的统计学原理。层次结构数据（多水平数据）(hierarchicallystructureddata)示例：1、在医疗卫生服务研究中，采集病人对所在服务区域的保健机构服务质量的意见。。。（病人，水平1的单位；诊所，水平2的单位）2、对高血压的危险因素做调查分析，不同地区的经济文化背景和人群的长期生活饮食习惯可能导致高血压的发病率不同。。。（个体，水平1；地区，水平2）3、卫生毒理实验研究中的致畸实验，由于遗传因素、妊娠期长短及致畸物代谢环境影响。。。（仔鼠，水平1；窝别，水平2）两水平层次结构数据水平2水平1层次结构数据的普遍性具有以上层次结构和非独立性的数据大量存在于实际研究工作中。徐勇勇等对1990年度《中华内科杂志》、《中华外科杂志》和《中华妇产科杂志》发表的论著所作统计表明：结构数据占计量资料的1/4。临床试验和动物实验的重复测量多中心临床试验研究纵向观测如儿童生长发育研究流行病学现场调查如整群抽样调查遗传学家系调查资料meta分析资料多水平数据特点多水平层次结构数据是多水平统计模型发展和应用的基础，这类数据有以下特点：1.较高一级水平包含较低一级水平，例如学校为三水平，校内班级为二水平，班级内学生为一水平。研究设计为多阶段整群抽样或嵌套设计；2.各水平的观察单位应当都是随机抽取的；3.各水平应有一定的样本含量；4.反应变量的分布在个体间不具备独立性，但在较高一级水平的单位内（地理距离内、某行政划区内或特定空间范围内）具有集聚性（clustering)。三.试验效应科研指标的要求：1.指标的关联性：选用的指标必须与所研究的题目具有本质性联系，且能确切反映被试因素的效应。(专业)2.指标的客观性：指标是主观还是客观，是由指标数据来源决定的。主观指标：指标数据是观察者或受试对象根据主观感受程度判定的。客观指标：指标数据由仪器指示的。3.指标的灵敏度:是指标能正确反映的最小数量级.要选择合适的灵敏度.不能太高，也不能太低。4.指标的特异性：选用的指标必须能准确反映被试因素的效应本质。如胆碱脂酶活性是有机磷毒理学研究的特异指标。5.指标的精确性:包括指标的准确度和精密度双重含义.准确度是测定值与真实值接近的程度.精密度是各次测定值集中的程度。6.指标的观察：设计与实施时采用盲法（单盲，双盲，三盲）避免观察带来的偏性.社区干预试验的效应指标难以精确，试验设计的要求更高。第二节实验设计的基本原则一.对照原则设立对照的目的：（获得被试因素的效应）（1）作出科学结论（2）认识研究因素的本质对照组效应=非试验因素的效应实验组效应=非试验因素效应+试验因素效应试验因素效应=试验组效应-对照组效应对照的种类1.空白对照：指不给对照组任何处理或干预措施。(临床上不宜用空白对照)2.实验对照：对照组除不施加被试因素外,其它操作过程和条件与实验(试验)组一样。实验对照种类：（1）毒性实验操作对照,（2）假手术对照等.3.安慰剂对照：能避免对照组病人产生与试验组病人不同的心理作用。安慰剂：是对照组使用的一种无药理作用的假药，药物的剂型，外观，包装，或处理上不能被受试者识别。安慰剂效应：安慰剂产生的与药物相似的药理作用（镇静，镇痛）和不良反应（乏力，嗜睡）。安慰剂作用：（1）药物评价：①作为对照。②监查测试方法的灵敏度。③排除精神因素的影响。④排除疾病本身的自发变化。（2）心理治疗作用。（3）病人要求药物治疗(不需药物治疗者)时使用。4.标准对照用公认的或肯定的疗法作对照。(临床上不宜用空白对照)5.自身对照对照与实验在同一受试对象进行。如病人用药前、后血压值作对比。不是随机分配的.不宜使用于:(1)短期自预倾向疾病,(2)周期性发作倾向的疾病,(3)试验前后某些环境因素或受试对象自身因素发生了变化的疾病.6.历史对照以过去的研究结果作对照（可以是自己的或文献上别人的资料）.除公认的难治性疾病外,一般不宜使用.7.相互对照不专门设立对照组，而是几种处理（水平）组互为对照。要求各组试验/实验同期平行进行（标准化）.二.随机化原则随机化：就是使每一个受试对象有同等的机会被抽出并分配到个实验组中去。(不是随便或随意)方法:（1）抽签法（2）随机数字表法（3）随机排列法表法等（4）计算机常用随机化法随机化包含两个过程：1.随机抽样2.随机分组临床试验和动物实验只能做到随机分组，而社区干预试验抽样和分组均需要做到随机化。•社区干预试验设计中的社区分组有随机分配和非随机分配两种。目前，提倡采用随机分配策略。•优点是，每个社区均有同等机会被分配到干预组与对照组中，使干预组与对照的基线特征保持均衡；同时，随机分配还可最大限度地减少已知或未知混杂因素对试验效应的影响。不仅可以在干预组与对照组间均衡社区水平的混杂因子（如社区大小、地理位置等）而且还可均衡个体水平的混杂因子（如年龄、性别等）。因此，随机化社区干预试验常常被认为是评估干预措施的“金标准”。•但实践中，非随机化社区干预试验仍被频繁地应用。主张采用非随机化社区干预试验（或称为准试验）的理由是，采取非随机化方法更符合社区干预实施的实际，包括政策、伦理、可行性和成本等各个方面；•还有人认为，当纳入的社区数目很少时，采用非随机化社区干预试验会更好。但研究表明，社区数目少不应成为不采用随机化的理由，而应采取限制性随机分配策略进行随机化，即采用社区配对设计或社区分层设计来均衡干预组与对照组中的重要混杂因素。三.重复的原则：(一)重复的含义：A.实验样本必须够大，在一次实验中有充分的重复。B．如果一批实验结果可靠，应经得起重复实验的考验。(二)样本含量的估计1.影响样本含量的因素:第一类错误的概率α;检验效能(1-β);最小差值δ;总体标准差σ;资料的性质;实验/试验设计的类型等.2.估计样本含量的方法:1)经验法:确定正常值范围时,n要大于100;多因素分析中,样本含量至少是研究因素个数的5-10倍以上.2)计算法:参数估计时样本含量的估计假设检验时的样本含量的估计社区重复的重要性•有些社区干预试验只取2个社区，其中一个为干预组，另一个为对照组。尽管通过测量和调整这两个社区基线特征可以部分减少因社区间变异造成的混杂效应，但由于缺乏社区水平的重复，将无法克服设计上的混杂或偏倚。这种社区干预试验只能在个体水平上进行分析推断。缺乏社区重复或重复数目不足的社区干预试验，将会造成结果解释上的困难。因此，社区干预试验必须通过统计学方法估算社区样本含量。社区干预试验仍需要考虑社区内的个体具有相关性问题对样本含量的影响，在估计样本含量时需要计算相关系数，从而计算出膨胀因子，进而更准确的计算样本含量。四.均衡的原则：意义：实验组和对照组必须遵守均衡的分组原则，在实验中，受试对象除了观察的某种被试因素不同外，其他一切条件应尽可能与对照组相同或相近，以消除非被试因素效应的影响。社区干预试验的试验因素以及受试对象的影响因素较多，试验效应难以控制，均衡性更加难以保证，在试验设计时更应该尽量保证其均衡性。均衡的方法：首先要了解抽样总体的情况，找出影响试验结果的非被试因素，将非被试因素中的重要影响因素分层，再在分层的基础上，层内随机抽样进行试验对象分配。至于次要因素，按随机化原则处理。第三节社区干预试验实例社区社区干预试验的基本单位是社区。社区是指由一定数量的具有共同意愿、相同习俗或社会规范的社会群体相结合而成的共同体。一定义社区干预试验是以一个完整的社区或行政区域为基本单位,以社区人群作为整体对某种预防措施或方法考核或评价所进行的试验观察。二基本分析原理•（一）、社区内相关性与社区间变异性在社区干预试验中，将社区随机分配到干预组与对照组时，往往会受到组内相关性（intraclustercorrelation）的影响。组内相关性（亦称社区内相关性）是指处于同一社区内的个体对干预措施的效应比处于不同社区内的个体对干预措施的效应更趋于相似。•组内相关性可以间接地反映组间变异性（between-clustervariation），即社区内相关性越强，社区间变异性就会越大。组间变异性（亦称社区间变异性）体现了社区间的自然变异性，即使所施加的干预无任何效果，其效应依然会存在，此效应是与干预无关的社区效应。•（二）、社区内相关系数ρ可简单地定义为同一社区内任意两个个体之间的Pearson积矩相关系数。表示社区间的方差成分，表示社区内的方差成分，即社区内相关系数相当于社区间变异性所导致的干预效应方差占干预试验总方差的比例。222()AAW2A2W设在一项社区干预试验中，将一定数目的社区随机分配到干预组与对照组中去，使每组社区数为k个（每个社区内的个体均为m），则每组样本量为Nkm。若考虑社区效应时，每组有效样本量仅为1(1)Nm。此时，当1时，有效样本量仅为k个，相当于一个社区中的m个个体仅提供了1个个体的信息；当0，即满足完全独立性时，有效样本量为km。令222AW