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专业资料仅供医药卫生人士参考转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识中山大学肿瘤医院陈功NP-AVS-2016.06-021ValidUntil2018.06专业资料仅供医药卫生人士参考声明•本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考。•内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书。贝伐珠单抗在中国的适应症为：贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。卡培他滨在中国结直肠癌领域的适应症为:1.结肠癌辅助化疗：卡培他滨适用于Dukes’C期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。2.结直肠癌：卡培他滨单药或与奥沙利铂联合（XELOX）适用于转移性结直肠癌的一线治疗。NP-AVS-2016.06-021ValidUntil2018.06专业资料仅供医药卫生人士参考维持治疗的定义和必要性•维持治疗是指一线治疗一段时间后，达到最佳疗效且处于疾病稳定状态时，采用低强度、低毒性的药物持续治疗。以达到延长患者的无进展生存期，减少不良反应，延缓肿瘤相关症状的复发时间，提高患者生活质量。专业资料仅供医药卫生人士参考OPTIMOX-1：维持治疗与持续治疗疗效相当疗效相同不良反应减少OPTIMOX-1NDDC(m)OS(m)PFS(m)3119.019.39.030910.621.28.7P=0.49TournigandC,etal.JClinOncol.2006;24(3):394-400.P=0.47P=0.89LV5FU2维持治疗FOLFOX4直至治疗失败FOLFOX7FOLFOX7专业资料仅供医药卫生人士参考OPTIMOX-2：维持治疗显著优于间歇治疗ChibaudelB,etal.JClinOncol.2009;27(34):5727-33.DDCPFSOSNDDC(m)OS(m)PFS(m)9813.123.88.61049.219.56.6OPTIMOX-2P=0.0017P=0.042P=0.046LV5FU2维持治疗FOLFOX7FOLFOX7FOLFOX7FOLFOX7无治疗PDPD一线治疗后的维持治疗对于mCRC患者是非常必要的，是适合多数患者的一种治疗策略专业资料仅供医药卫生人士参考适合维持治疗的患者人群研究名称一线化疗方案诱导化疗时间接受维持治疗标准维持治疗方案OPTIMOX-1FOLFOX76个周期CR/PR/SDLV/5FuOPTIMOX-2mFOLFOX76个周期PR/SDLV/5FuXelQualiCapeOx4个周期CR/PR/SD卡培他滨中山大学肿瘤研究所CapeOx6个周期CR/PR/SD卡培他滨北京大学肿瘤医院FOLFOX/FOLFIRI/CapeOx6个周期CR/PR/SD卡培他滨2015ASCOAbstract3580FOLFOX/CapeOx18-22周CR/PR/SD卡培他滨MACROCapeOx+Bev6个周期-BevMACRO-2mFOLFOX-6+西妥昔单抗8个周期-西妥昔单抗OPTIMOX-3Mfolfox7/CapeOx2/FOLFIRI+贝伐单抗6-12周期无PD贝伐单抗±厄洛替尼StopandGOCapeOx+贝伐单抗6个周期-贝伐单抗+卡培他滨CAIRO3CapeOx+贝伐单抗6个周期CR/PR/SD贝伐单抗+卡培他滨AIO0207FU+奥沙利铂+贝伐单抗24周CR/PR/SD贝伐单抗±FUNordicACT2FOLFIRI/FOLFOX/XELIRI/CapeOx+贝伐单抗18周CR/PR/SD贝伐单抗±厄洛替尼或卡培他滨节拍结直肠癌维持治疗研究汇总表一线治疗3~6个月后获得最大获益，治疗反应为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的mCRC患者，适合采用维持治疗专业资料仅供医药卫生人士参考一线治疗的方案可以接受高强度治疗的mCRC患者的一线治疗方案化疗方案用药方式和周期FOLFOX（mFOLFOX6）a,b奥沙利铂85mg/m2静脉输注2h，第1天LV400mg/m2静脉输注2h，第1天5-FU400mg/m2静脉推注，第1天，然后1200mg/m2/d*2天持续静脉输注（总量2400mg/m2，输注46~48小时）每2周重复CapeOxa奥沙利铂130mg/m2静脉输注2h，第1天卡培他滨850~1000mg/m2，每天2次口服，第1~14天，随后休息7天，每3周重复FOLFIRIa,b伊立替康180mg/m2静脉输注30~90min，第1天LV400mg/m2静脉输注2h，配合伊立替康注射时间，第1天5-FU400mg/m2静脉推注，第1天，然后1200mg/m2/d*2天持续静脉输注（总量2400mg/m2，输注46~48小时）每2周重复FOLFOXIRIa伊立替康165mg/m2，奥沙利铂85mg/m2，LV400mg/d2，静脉输注，第1天然后5-FU1600mg/m2/d*2天持续静脉输注（总量3200mg/m2，输注48小时），第1天开始每2周重复a±贝伐珠单抗；均在每次化疗周期的第1天静脉注射，在每2周重复的方案中剂量为5mg/kg，在每3周重复的方案中为7.5mg/kg；b±帕尼单抗或西妥昔单抗（仅KRAS/NRAS野生型），帕尼单抗：6mg/kg静脉输注60min，每2周重复；西妥昔单抗：首次剂量400mg/m2静脉输注2小时，然后250mg/m2静脉输注60min，每周1次或500mg/m2，每2周重复，专业资料仅供医药卫生人士参考一线诱导治疗的时长研究名称一线化疗方案诱导化疗时间接受维持治疗标准维持治疗方案OPTIMOX-1FOLFOX76个周期CR/PR/SDLV/5FuOPTIMOX-2mFOLFOX76个周期PR/SDLV/5FuXelQualiCapeOx4个周期CR/PR/SD卡培他滨中山大学肿瘤研究所CapeOx6个周期CR/PR/SD卡培他滨北京大学肿瘤医院FOLFOX/FOLFIRI/CapeOx6个周期CR/PR/SD卡培他滨2015ASCOAbstract3580FOLFOX/CapeOx18-22周CR/PR/SD卡培他滨MACROCapeOx+Bev6个周期-BevMACRO-2mFOLFOX-6+西妥昔单抗8个周期-西妥昔单抗OPTIMOX-3Mfolfox7/CapeOx2/FOLFIRI+贝伐单抗6-12周期无PD贝伐单抗±厄洛替尼StopandGOCapeOx+贝伐单抗6个周期-贝伐单抗+卡培他滨CAIRO3CapeOx+贝伐单抗6个周期CR/PR/SD贝伐单抗+卡培他滨AIO0207FU+奥沙利铂+贝伐单抗24周CR/PR/SD贝伐单抗±FUNordicACT2FOLFIRI/FOLFOX/XELIRI/CapeOx+贝伐单抗18周CR/PR/SD贝伐单抗±厄洛替尼或卡培他滨节拍结直肠癌维持治疗研究汇总表专业资料仅供医药卫生人士参考•一般化疗2~3个月，大多数患者会获得最佳疗效，4~6个月后部分患者因神经毒性、骨髓抑制等不良反应需停止标准化疗。临床医生需权衡疗效和安全性，决定一线诱导治疗时长，目前建议3~6个月。•2014年ESMO转移性结直肠癌诊疗指南中建议的一线治疗时长为3~6个月。多项临床研究显示一线治疗3~6个月后患者如达到最佳疗效，即可进入维持治疗阶段。•NCCN强烈建议在使用FOLFOX或CapeOx（卡培他滨+奥沙利铂）化疗3个月后停止奥沙利铂，如果出现不可接受的神经毒性则应更早停止，继续维持方案中其他药物治疗直至肿瘤进展，已经出现神经毒性的患者不应再使用奥沙利铂，直至神经毒性接近消失。专业资料仅供医药卫生人士参考不可手术晚期肠癌的治疗目标生存时间与生活质量的双重获益治疗模式的选择+治疗方案的选择1,2,304030201保证生活质量阻止肿瘤进展改善肿瘤相关症状延长生存1.GiulianiF,etal.CancerTreatRev.2010;36Suppl3:S42-5.2.ComellaP,CritRevOncolHematol2010;75(1):15-26.3.SeeleyG.Oncologist.2012;17(1):9-10专业资料仅供医药卫生人士参考维持治疗的方案——单用化疗药物的维持治疗•因各种原因无法使用靶向药物的患者，可以采用单用化疗药物维持治疗•卡培他滨单药维持治疗方案在我国mCRC患者人群中得到了充分验证持续治疗间歇治疗维持治疗延长生存改善肿瘤相关症状阻止肿瘤进展保证生活质量治疗模式的选择化疗方案的选择生存时间和生活质量专业资料仅供医药卫生人士参考XuRH,etal.JCancerResClinOncol.2010Apr;136(4):503-10.主要终点:TTP次要终点:RR，OS，耐受性和DDC中位(月)95%CI(月)TTP8.06.031-9.969OS20.017.179-22.821II期非随机对照研究证实：XELOX续贯Xeloda患者更多生存获益专业资料仅供医药卫生人士参考在转移性结直肠癌一线治疗中，使用XELOX（或FOLFOX）进行诱导化疗后持续使用单药卡培他滨进行维持治疗的多中心随机III期临床研究1:1•≥18岁•mCRC•可测量病灶•ECOG≤2(n=275)XELOX或FOLFOX18-24周疾病控制(CR,PR,SD)观察(n=139)卡培他滨维持(1000mg/m2bidd1-14q3w)(n=136)R•主要终点：无进展生存(PFS)•次要终点：总生存(OS)，客观缓解率(ORR)及安全性专业资料仅供医药卫生人士参考主要研究终点：PFS(总人群)生存概率PFS(月)维持(审查)观察(审查)危险数维持观察中位时间(月)维持10.43(9.70～12.23)观察7.82(7.00～8.60)专业资料仅供医药卫生人士参考次要研究终点：OS(总人群)生存概率OS(月)维持(审查)观察(审查)危险数维持观察中位时间(月)维持23.17(21.30～25.63)观察19.73(17.77～22.60)专业资料仅供医药卫生人士参考亚组分析：PFS(XELOX/FOLFOX)组别中位时间(月)维持10.37(9.30～13.20)观察7.82(6.00～9.00)PFS(月)生存概率生存概率中位时间(月)维持10.37(9.30～13.20)观察7.82(6.00～9.00)XELOX人群中位时间(月)维持10.43(9.60～12.23)观察7.82(7.03～8.93)FOLFOX人群维持(审查)观察(审查)危险数维持观察维持(审查)观察(审查)危险数维持观察专业资料仅供医药卫生人士参考亚组分析：OS(XELOX/FOLFOX)OS(月)生存概率生存概率XELOX人群FOLFOX人群中位时间(月)维持22.63(19.23～25.17)观察19.07(16.77～24.10)维持(审查)观察(审查)危险数维持观察维持(审查)观察(审查)危险数维持观察中位时间(月)维持23.87(20.50～27.40)观察21.07(17.77～23.70)专业资料仅供医药卫生人士参考3–4级与治疗相关的毒性事件事件卡培他滨观察(n=139)P值N%N%白细胞减少1712.596.40.001贫血21.432.20.10血小板减少96.664.30.001腹泻42.921.40.067手足综合症85.910.70.003乏力32.210.70.25恶心，呕吐64.453.60.2粘膜炎85.942.90.003专业资料仅供医药卫生人士参考停止维持治疗的主要原因卡培他滨观察(n=139)N(%)N(%)疾病进展97(71.3)121(87)不可耐受毒性2(1.5)0患者要求18(13.2)9(6.5)研究者决定13(9.6)3(2.2)死亡2(1.5)5(3.6)其他4(2.9)1(0.7)专业资料仅供医药卫生人士参考进展后治疗二线治疗卡培他滨观察(n=139)N(%)N(%)奥沙利铂重