罗哌卡因的毒性及其在产科麻醉中

罗哌卡因的毒性及其在产科麻醉中应用的安全性随着人民生活水平的不断提高，要求无痛分娩的呼声日益增高。理想的分娩镇痛应该是：安全、无痛、产妇能积极配合产程，镇痛方法与药物对产程和母胎无明显影响。布比卡因(Bupivacaine,简称B)是长效酰胺类局部麻醉药，具有麻醉效能强、作用持续时间长和感觉与运动阻滞分离明显等特点，但最大缺点是中枢神经系统(CNS)和心脏毒性强，过量药物进入循环可致室性心律失常，复苏相当困难。因此，美国FDA规定0.75%的布比卡因禁用于产科麻醉。新型长效酰胺类局麻药罗哌卡因(Ropivacaine,简称R)与布比卡因结构、理化特性与麻醉效能均相近，但机体毒性尤其是心肌毒性明显低于布比卡因。本文介绍罗哌卡因的毒性及其在产科麻醉中的应用。1罗哌卡因的毒性1.1机体毒性与布比卡因相比，罗哌卡因致惊厥和致死亡之间的安全范围较宽，致心律失常作用较弱。给三组犬(n=6)分别静脉注入罗哌卡因［2mg/(kg·min)］、布比卡因［2mg/(kg·min)］或利多卡因［8mg/(kg·min)］直到发生惊厥。罗哌卡因与布比卡因的惊厥量分别是4.9mg/kg和4.3mg/kg,利多卡因为21mg/kg。再给予2倍和3倍惊厥量，布比卡因组的动物死亡率和室性心律失常发生率均较罗哌卡因和利多卡因高。对健康志愿者以10mg/min静脉注入罗哌卡因或布比卡因，直至出现CNS症状或用至最大量(150mg)。结果大多数人可耐受罗哌卡因全量，而布比卡因组12人中仅1人能耐受；平均最大耐受量罗哌卡因为124mg，高于布比卡因的99mg。1.2中枢神经毒性罗哌卡因、布比卡因和利多卡因对羊的致惊厥作用，罗哌卡因的致惊厥量(60mg/kg)和血药浓度(20mg/L)均高于布比卡因(45mg/kg和14g/L)[３]，即在出现CNS症状以前动物可耐受罗哌卡因的量较大。在妊娠羊卡因组12人中有9人耐受全量(150mg)，其平均动脉血浆浓度罗哌卡因为0.55mg/L，布比卡因0.30mg/L[４]，且罗哌卡因的剂量-反应曲线位于布比卡因的右侧，即引起CNS反应的罗哌卡因的耐受剂量较大。1.3心脏毒性从鼠和兔离体心脏以及豚鼠心肌电生理研究看出，与布比卡因相比，罗哌卡因对心率、心肌收缩强度、房室传导的抑制均较弱，较少引起室性心律失常，且电起搏对出现毒性的离体心脏成功率高[５、６]。布比卡因、罗哌卡因和利多卡因引起苯巴比妥麻醉猪心脏抑制的比例为4：３：１[７]；QRS间期延长(提示有可能发生心律失常)的比率为15：6.7：1。对罗哌卡因和布比卡因麻醉强度(B：L=1.3：1)进行校正后，两药的毒性比为1.7：1，即罗哌卡因致心律失常强度约为布比卡因的一半。人体研究中，两药均引起QRS间期延长的情况下，罗哌卡因组延长较短，且超声心动图示罗哌卡因对心脏的抑制作用较布比卡因小。截止1998年4月，共有6例罗哌卡因(75～200mg)误入循环的报道，其中2例出现惊厥，但未见出现心肌毒性症状。1.4心脏毒性机理近年来，人们从心肌离子通道、心肌细胞能量代谢、肾上腺素能受体结合程度和神经系统介导等方面来解释局麻药的心肌毒性机理，但迄今尚不明确。抑制多种离子通道是长效酰胺类局麻药的心肌毒性主要机理。布比卡因对钠离子通道的阻滞呈“快进－慢出”方式，与通道失活状态的结合迅速、持久，从而影响钠通道的恢复。罗哌卡因对此通道的结合作用相对较弱，解离较迅速[８]。两药对克隆的人心肌钾离子通道和鼠心肌L型钙离子通道均有不同程度的抑制作用，罗哌卡因的抑制强度较布比卡因弱。罗哌卡因和布比卡因的心肌毒性也可能与干扰心脏线粒体的能量代谢，进而抑制心脏功能致心血管循环衰竭有关。两药均可使鼠心脏线粒体中氧化与磷酸化脱偶联，等浓度下(３μM)布比卡因可完全抑制ATP的合成，而罗哌卡因只抑制40%[９]。局麻药为β２肾上腺素能受体的抑制性配体，当过量局麻药进入循环后即与该受体结合，抑制细胞内cAMP的合成[１０]。这种结合呈等级关系，即大分子药物在低浓度下即产生抑制效应。这可能从另一方面解释大分子局麻药布比卡因心肌毒性大的原因。布比卡因的心肌毒性有报道认为通过中枢神经系统介导，即阻滞抑制脑干交感神经传出GABA神经元[１１]；或是通过植物神经系统作用引起室内传导速度减慢，从而易化折返导致各种心律失常的发生。总之，对罗哌卡因毒性的大量临床前期研究认为(与布比卡因相比)：①动物和人体对罗哌卡因的耐受性较好，随剂量而出现的各种严重心律失常如室颤、室缓的机会较布比卡因少；②罗哌卡因过量引起的心搏骤停，对药物和起搏复苏的效果较好；③罗哌卡因不增加妊娠动物的心肌毒性。2罗哌卡因在产科麻醉中的应用动物实验中，罗哌卡因不增加妊娠动物的毒性，引起循环衰竭的剂量在妊娠羊(12.9mg/kg)和非妊娠羊(11.6mg/kg)之间无差别，此剂量明显高于布比卡因[１２]。在临床应用中，因罗哌卡因心脏毒性小，对母胎较安全，可用作为剖宫产的麻醉药。由于其感觉与运动阻滞分离明显，低浓度下尤其明显，用于分娩镇痛可产生良好的镇痛效果而运动阻滞小，为分娩中施行“行走麻醉”提供了一种安全而有效的长效局麻药。2.1剖宫产术麻醉用于剖宫产术的罗哌卡因浓度为0.75%，剂量为118～150mg。布比卡因的浓度为0.5%，剂量为115～150mg[１３、14]。用罗哌卡因150mg后，感觉神经阻滞到L１的起效时间为2.7min，到S３为14.1min,BromageⅠ级(不能抬大腿)的起效时间为10min，出现BromageⅢ级阻滞(不能屈曲踝关节)为28min。如果用一次最大量100mg，而后追加25mg，BromageⅠ级阻滞的起效时间则为17min，Ⅲ级为30min。我院在剖宫产术麻醉中对0.75%罗哌卡因(Ⅰ组)和0.5%布比卡因(Ⅱ组)的效果进行了比较，认为0.75%罗哌卡因安全有效，见附表1、2。150mg罗哌卡因的感觉与运动阻滞可满足手术要求，罗哌卡因的运动阻滞程度较布比卡因弱，持续时间亦较短。新生儿娩出后1min和5minApgar评分，2h和4h神经和适应能力评分(NeurologicalandAdaptiveCapacity简称NAC评分)均良好，提示应用临床剂量两药对母胎均较安全2.2无痛分娩硬膜外分娩镇痛中，罗哌卡因与布比卡因同样有效，两药平均起效时间均较快，约为11～18min，90%产妇认为镇痛效果好或极好，运动神经阻滞程度罗哌卡因较轻。分娩时间和分娩后2h和24h的NAC评分两组均满意[１５、16]。用药方法除传统的单次或分次硬膜外注射镇痛外，新的方法有脊麻联合硬膜外镇痛、硬膜外持续输注镇痛和硬膜外病人自控镇痛。2.2.1脊麻联合硬膜外镇痛(CSE)早期报道的CSE镇痛，硬膜外置管和脊麻注药分别在不同的椎间隙进行。目前脊麻联合硬膜外镇痛只需在同一个椎间隙运用“针套针”方法进行穿刺置管和用药。硬膜外镇痛药首选短效脂溶性镇痛药，如苏芬太尼或芬太尼。在第一产程也可将麻醉性镇痛药注入蛛网膜下腔，镇痛效果确切，无运动阻滞、产妇可行走，其最大特点是即刻止痛。对于已发动第二产程的产妇，可考虑蛛网膜下腔中加用局麻药以加强镇痛效果和延长作用时间。2.2.2腰段硬膜外连续输注阻滞(CILE)CILE是在单次注射取得满意阻滞效果后，用于维持阻滞的一种方法。优点是镇痛持续、阻滞水平恒定、生命体征平稳、运动阻滞少，但需注意导管移动进入静脉或蛛网膜下腔。常用低浓度局麻药(如0.1～0.0625%布比卡因或0.1%罗哌卡因)加芬太尼2μg/ml。临近分娩，尤其是需产钳或负压吸引时，可加高局麻药浓度以产生会阴部阻滞。2.2.3硬膜外病人自控镇痛(PCEA)PCEA在单次注药充分感觉阻滞后，病人可在持续输注的基础上自己按需加药。其最大优点是产妇可以根据自己的感受主动控制用药量。方法是：宫口开到3cm后硬膜外单次用0.1%布比卡因+0.001%芬太尼3ml,5min后追加7ml，30min后用微泵将0.1%罗哌卡因+0.0002%芬太尼按7ml/h持续输注或者5ml/h间断注入，每次自控加药量3ml，锁定时间20min，至宫口开全时停止PCEA。该镇痛法的效果良好，对产程、剖宫产率和新生儿Apgar评分均无明显影响。