黄建瑾--PEG-rhG-CSF临床应用专家共识及争议性问题探讨--2016.12.10

骨髓抑制临床应用PEG-rhG-CSF专家共识及争议性问题探讨浙江大学医学院附属二院黄建瑾概述恶性肿瘤已经成为常见病和多发病，我国恶性肿瘤的发病率持续上升；我国恶性肿瘤中晚期病人相对较多，丧失手术治疗机会，常需采用以化疗为主的综合治疗；化疗最常见的不良反应为骨髓抑制，严重粒细胞缺乏会造成发热、感染甚至危害生命；处理好化疗引起的粒细胞缺乏症是保证化疗足剂量、足疗程完成的关键；美国感染病学会（IDSA）指南要求，一旦诊断粒缺伴发热，须2h内进行治疗，因为在粒细胞缺乏患者中感染可能进展非常快。2010MDAndersonCancerCenterChinPharmJ,2013March,Vol.48No.5FN是肿瘤急症第一位粒细胞刺激因子作用机制促进骨髓造血、刺激贮存池粒细胞释放•选择性地作用于骨髓中性粒细胞系的造血祖细胞，促进其分化和增殖•加速成熟中性粒细胞的生成•促进成熟中性粒细胞从骨髓向外周血释放•增强成熟中性粒细胞的功能、游走能力和吞噬杀菌能力•增加外周血中性粒细胞数量，增强其生理功能，提高机体抵抗力，减少感染机会G-CSFPEGPEG-G-CSF治疗粒缺的主要药物(长效)在短效药物N末端共价结合PEG链，在血液中清除收ANC的介导，自我调节作用机制，达到长效；血浆半衰期达到47-72小时，每个化疗周期使用一次即可；长期以来，因为安全性问题、价格问题、患者依从性问题、医保问题等影响了G-CSF在中国的规范化使用张菁，于世英，临床肿瘤学医生对G-CSF使用的认识及化疗和放疗患者使用G-CSF的现状调查，TUMOR，2013:439-444—在评估初次化疗患者发生FN的风险方面，71.4%的医师知道如何进行FN风险评估—分别有50.0%、63.0%和2.9%的医师明确一级预防性使用、二级预防性使用和治疗性使用G-CSF的时机临床肿瘤学医师对规范使用G-CSF的认识不足FN的规范化管理重视FN预防评估FN风险合理应用G-CSF乳腺癌常见化疗方案的FN发生风险乳腺癌常见化疗方案的FN发生风险肺癌常见化疗方案的FN发生风险淋巴瘤常见化疗方案的FN发生风险FN的患者风险因素中国首个PEG-rhG-CSF专家共识一级预防对于接受高FN风险化疗方案的患者（FN20%），无论治疗目的是治愈、延长生存期还是改善疾病相关症状，均建议其预防性使用PEG-rhG-CSF。对于接受FN风险化疗方案（20%FN10%）的患者，评估患者危险因素，考虑预防性使用PEG-rhG-CSF当剂量密集或剂量增强方案化疗可以改善患者预后，而减量化疗或延迟化疗却可导致预后不良时则应该考虑预防性使用PEG-rhG-CSF。用药时间：化疗后24-48使用共识推荐FN高风险患者有必要进行一级预防吗？？粒细胞刺激因子一级预防疗效评价的系统综述14.LiWangetal.SupportCareCancer(2015)23:3131–3140.评价粒细胞刺激因子用于接受骨髓抑制性化疗患者的FN的一级预防疗效。N=5986乳腺癌肺癌结直肠癌淋巴瘤30RCTs直接、间接和混合治疗对比（mixed-treatmentcomparison，MTC）评估第一化疗周期和所有化疗周期的FN发生OR值。Peg-rhG-CSF：Pegfilgrastim,Lipegfilgrastim；rhG-CSFFilgrastim,Lenograstim:；rhG-CSFPEG-rhG-CSFPEG-rhG-CSF有效降低第一周期和所有周期FN发生风险（OR=0.27，P=0.001）Pegfilgrastim:PEG-rhG-CSF14.LiWangetal.SupportCareCancer(2015)23:3131–3140.PEG-rhG-CSFvsnorhG-CSF有利于norhG-CSF有利于PEG-rhG-CSFTestforoveralleffectP=0.001OR=0.27PEG-rhG-CSF降低FN的疗效优于rhG-CSF（OR=0.60，P=0.03）Pegfilgrastim:Peg-rhG-CSFFilgrastim:rhG-CSFLiWangetal.SupportCareCancer(2015)23:3131–3140.PEG-rhG-CSFvsrhG-CSF（包括乳腺癌患者）有利于PEG-rhG-CSF有利于rhG-CSFOR=0.60P=0.0316.LODOVICOBALDUCCI,etal.TheOncologist2007;12:1416–1424.随机对照、开放标签、多中心IV期乳腺癌、肺癌、卵巢癌对比PEG-rhG-CSF一级预防和医生决策的FN发生率PEG-rhG-CSF一级预防对比医生决策的研究肿瘤类型PEG-rhG-CSF一级预防医生决策实体瘤肺癌193（56%）190（55%）乳腺癌92（27%）93（27%）卵巢癌58（17%）60（18%）使用方法所有周期预防性应用每个化疗周期结束由医生决定化疗减量、化疗推迟或使用PEG-rhG-CSF图：实体瘤第一周期和所有周期粒缺伴发热的发生率PEG-rhG-CSF一级预防较医生决策用药显著降低所有周期FN发生率（P=0.001）LODOVICOBALDUCCI,etal.TheOncologist2007;12:1416–1424.PEG-rhG-CSF一级预防较医生决策用药有降低各类化疗方案FN发生的趋势LODOVICOBALDUCCI,etal.TheOncologist2007;12:1416–1424.不同化疗方案FN发生率PEG-rhG-CSF一级预防对比当前粒缺管理的粒缺伴发热及其相关并发症的整合分析研究G.vonMinckwitzetal.EurpJCancer45(2009)608-617.纳入11项研究2210例乳腺癌患者以多西他赛为主的化疗方案方案的FN风险≥15%采用概括线性混合分析模型PEG-rhG-CSF一级预防组：（n=1303），6mg，所有周期评价指标：所有周期FN发生率、第一周期FN发生率、剂量降低≥15%发生率、剂量延迟≥3天、FN相关住院率当前粒缺管理实践组：（n=979），不用rhG-CSF或在任何一个周期使用rhG-CSF或PEG-rhG-CSFPEG-rhG-CSF一级预防显著降低：FN发生率、第一周期FN发生率、剂量减少、因FN住院率、III/IV级粒缺、III/IV级白细胞缺乏17.G.vonMinckwitzetal.EurpJCancer45(2009)608-617.P＜0.0001P＜0.0001P＜0.0001P=0.0027P＜0.0001P＜0.0001二级预防如果在前一化疗周期中患者发生FN或剂量限制性中性粒细胞减少症，则下一化疗周期可以考虑预防性使用PEG-rhG-CSF若患者存在正在接受治愈性化疗或术后辅助化疗，而且FN可能导致死亡等不良预后因素时，可以考虑预防性使用PEG-rhG-CSF。共识推荐前一化疗周期中发生FN或3/4度中性粒细胞减少，下一化疗周期是进行化疗减量还是使用rhG-CSF进行支持治疗？？rhG-CSF用于实体瘤化疗导致的粒细胞减少的二级预防的显著效果：一项前瞻性研究结果前瞻性、多中心、观察性研究，共入组548名各个实体瘤种化疗患者描述实体瘤患者中性粒细胞减少事件（NE）的再次发生的预防策略（周期延迟、剂量降低、应用G-CSF）的疗效，以及鉴别ＮE再次发生的潜在预测因素。研究对象：各个瘤种１８岁以上患者，在第１周期（CycleA）发生ＮＥ且没有应用Ｇ－ＣＳＦ，进入后续４个化疗周期（CycleB→E）。ＮＥ是指影响后续化疗周期（周期延迟、剂量降低、应用G-CSF）的1-4级粒细胞减少事件GILLESFREYERetal.ANTICANCERRESEARCH33:301-308(2013)二级预防应用rhG-CSF显著降低ＮＥFigure1.IncidenceofneutropeniceventsinthesubsequentcyclesaccordingtotheprophylacticstrategywithorwithoutG-CSFbytheKaplan-Meiercurveforthetimetorecurrenceofneutropenicevent(N=548;allcycles)。二级预防应用rhG-CSF有效预防NEFigure2.IncidenceofneutropeniceventsinthesubsequentcyclesaccordingtothetypeofG-CSFbytheKaplan-Meiercurveforthetime-torecurrenceofneutropenicevents(N=548;allcycles).二级预防应用PEG-rhG-CSF较rhG-CSF更有效预防NE小结rhG–CSF支持与NE再发生的低风险相关（HR：0.32,P＜0.001）。PEG-rhG-CSF提供最有效的保护效应（HR=0.23，P＜0.001）因此，二级预防应用G-CSF对于减少NE的发生有显著的效果，因而是合理的选择。如果二级预防后仍出现FN或3/4度粒细胞减少，需要进行化疗减量或者调整化疗方案治疗性应用对于接受预防性使用PEG-rhG-CSF的患者出现粒细胞减少后，可继续使用PEG-rhG-CSF进行治疗。对于未接受预防性使用PEG-rhG-CSF的患者，如果存在不良因素应考虑使用PEG-rhG-CSF治疗。不良因素包括：个别-败血症侵袭性真菌感染或其他临床感染治疗期间或既往治疗过程中发生过严重中性粒细胞减少症共识推荐新瑞白Ⅱ期临床试验不同剂量组中性粒细胞的动态变化结果Neulasta（A）Ⅱ期临床试验不同剂量组中性粒细胞的动态变化结果国内外Ⅱ期临床试验结果提示：粒细胞低值出现后第三天即可达到正常值，如果仍未有恢复，建议进行G-CSF的补充ANC动态变化规律与原研药物相一致，呈M峰改变。给药后第2d，ANC出现第1峰，在给药后第10-12d，出现ANC第2峰。受试者在化疗第7-9天ANC数量达到最低点。在化疗的9-12天ANC恢复至正常水平，随着给药剂量的增加恢复时间缩短。在单次给药后，PEG-G-CSF对ANC的作用持续在整个化疗周期？使用刺激因子是否影响肿瘤预后2013年G.H.Lyman对G-CSF对肿瘤的化疗剂量和肿瘤患者生存率影响的系统综述和Meta分析入选条件:在1990.1-2009.8期间接受化疗的成人肿瘤患者使用G-CSF的RCTs的相关研究排除标准：非G-CSF与对照研究的临床试验使用GM-CSF的临床试验研究G-CSF与干细胞与骨髓抑制的临床试验诊断白血病的患者终点观察事件:随访两年化疗的剂量强度和死亡率LymanGH.AnnOncol.2013;24(10):2475-84.1A:相同的化疗计划和化疗方案的RCTsB:剂量密集型化疗RCTsC:剂量降低型化疗RCTsD:比较了强化或是化疗方案替代组与对照组RCTsG-CSF对肿瘤病人的预后是有积极作用的每一个圆圈代表一个研究，圆圈的大小代表差异的比例，随着随访时间的延长，死亡率的相对风险显著降低G-CSF对肿瘤病人的预后是有积极作用的总结分子学研究提示G-CSF可能有肿瘤增殖的风险根据患者的治疗目标和具体情况，在充分的循证医学证据支持下，规范、合理使用G-CSF多个高质量研究以及长期临床实践证明，G-CSF可以减少肿瘤化疗病人感染相关的死亡率，对肿瘤病人的预后是有积极作用的。？预防FN使用长效刺激因子好还是短效刺激因子好1便利性长效绝对优势•长效rhG-CSF：将rhG-CSF进行化学修饰，单次给药即可缓解中性粒细胞缺乏，通常每一化疗周期只需一次给药。•短效rhG-CSF：经肾脏清除，作用时间较短；化疗后需多次用药，直至中性粒细胞水平恢复。2医院管理规划有效性长效小胜一筹•去年，在SupportCareCa