第四十章 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素

1第四十章大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素2第一节、大环内酯类是一类具有14-16元大环内酯基本化学结构的抗生素14元环大环内酯类天然：红霉素半合成：克拉霉素，罗红霉素15元环大环内酯类半合成：阿奇霉素16元环大环内酯类天然：乙酰螺旋霉素，麦迪霉素，交沙霉素半合成：罗他霉素3第一代（天然）：红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素等第二代（半合成）:罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等。第三代:不易耐药的酮基大环内酯(酮内酯)类药物受到关注。泰利霉素、喹红霉素等。需氧G+、G-球菌和厌氧球菌等感染的首选药；对β-内酰胺类抗生素过敏或耐药患者的替代品。4大环内酯的共性(一)抗菌作用抗菌谱较窄，第1代主要对大多数G+菌、厌氧球菌和部分G-菌有强大抗菌活性。对嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌等也具有良好作用。第2代增加和提高了对G-菌的抗菌活性。大环内酯类通常为抑菌作用，高浓度时为杀菌作用。5（二）抗菌作用机制不可逆地与细菌核糖体50S亚基结合，阻碍蛋白质合成对哺乳动物核糖体几乎无影响。6（三）耐药机制产生灭活酶：酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶等使药物水解、磷酸化等而失活。靶位改变：靶位的结构改变，使核糖体的药物结合部位甲基化而产生耐药。摄入减少：使膜成分改变或出现新的成分，导致菌体内的量减少。外排增多：可以通过基因编码产生外排泵。7（四）药代动力学吸收：红霉素不耐酸，po易破坏，一般服用其肠衣片或酯化物。克拉、阿奇对胃酸稳定、口服易吸收。分布：广，进入除脑脊液外全身各组织、体液代谢：肝脏代谢，并能通过与细胞色素P-450系统相互反应而抑制许多药物的氧化。排泄：红霉素、阿奇霉素主要经胆汁排泄8红霉素erythromycin1耐青霉素的轻、中度金葡菌感染和青霉素过敏替代品2首选治疗军团菌病、弯曲杆菌所致败血症、肠炎、支原体肺炎；沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、白喉带菌者的首选药常用药物9不良反应1.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛（促胃肠动力药）2.肝损害：胆汁郁积、转氨酶升高等3.过敏性药疹等10红霉素的常用剂型：红霉素：肠溶片乳糖酸红霉素：5%葡萄糖稀释iv依托红霉素（无味红霉素）：耐酸、肝损害强琥乙红霉素：无味，耐酸，肝损害较轻此外，还有红霉素的眼膏制剂和外用制剂。11克拉霉素（甲红霉素）抗G（+）、抗嗜肺军团菌、肺炎衣原体的作用在大环内酯中最强耐酸，po不受进食影响,分布广首过消除大，生物利用度55%12阿奇霉素唯一15元环抗菌谱较广，G(-)红霉素4倍po吸收快，分布广，t1/2=35-48h最长不良反应轻，肝肾功能不良者可以应用。对某些细菌快速杀菌13第二节林可霉素类抗生素林可霉素(洁霉素)克林霉素（氯林可霉素）抗菌作用1.需氧G（+）球菌抗菌活性强2.对各类厌氧菌有强大的抗菌作用抗菌作用机制与红霉素相似，与50s亚基结合,抑制细菌蛋白质的合成耐药机制两药有交叉耐药，与红霉素有部分耐药，耐药机制与红霉素相同。14体内过程1吸收：林可霉素po吸收差，克林霉素po完全吸收，2分布：广（除脑脊液），在骨组织中浓度尤高3肝脏代谢克林霉素在肠道抑菌作用可持续5d4排泄胆汁及肾脏排泄15临床应用1.首选药：金葡菌所致急、慢性骨髓炎和关节感染2.厌氧菌：口腔、腹腔和妇科感染3.需氧G（+）感染：呼吸道、骨、软组织、胆道感染、败血症、心内膜炎等。毒性大不首选16不良反应1.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻等2.长期使用：二重感染，严重的伪膜性肠炎（难辨梭状芽孢杆菌大量繁殖，产生外毒素所致，需用万古霉素和甲硝唑治疗。)3.过敏反应:皮疹、瘙痒等。4.黄疸、肝损害（偶见）17第三节多肽类抗生素万古霉素类多粘菌素类杆菌肽类18一、万古霉素类万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁抗菌谱窄谱：G（+）菌，尤其是耐甲氧西林金葡菌（MRSA）和耐甲氧西林表葡菌（MRSE）有强大的抗菌作用多数G（-）耐药19抗菌作用机制与细菌细胞壁前体肽聚糖结合，阻细胞壁的合成繁殖期快速杀菌20体内过程1.吸收：po不吸收，肌注引起疼痛、组织坏死；只宜iv2.分布：广，可透过胎盘3.肾脏排泄万古霉素、去甲万古霉素t1/2约6小时，替考拉宁t1/2约47h21临床应用1.严重G（+）菌感染:耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐甲氧西林表葡菌（MRSE）和肠球菌感染，如败血症、心内膜炎、骨髓炎、呼吸道感染等。2.对内酰胺类过敏者的严重感染3.po，伪膜性肠炎和消化道感染22不良反应1.耳毒性大剂量、肾功能不良者有耳鸣、耳聋、听力损害，停药可恢复正常2.肾毒性肾小管损伤，表现为蛋白尿、管型尿、少尿、血尿等。3.过敏反应斑块丘疹、iv万古霉素引起“红人综合征”（皮肤潮红、红斑、荨麻疹等）避免与有耳毒性和肾毒性的药物合用23二、多粘菌素类多粘菌素B、E、M抗菌作用某些G（-）杆菌：铜绿假单孢菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、嗜血杆菌等24抗菌作用机制1.敏感菌细胞膜通透性增加，胞内物质外漏导致细菌死亡2.影响核质和核糖体功能窄谱、静止期和繁殖期的慢效杀菌药不易产生耐药性25临床应用1.G（-）杆菌：如铜绿假单孢菌感染：败血症、泌尿道感染2.局部应用五官、皮肤、粘膜感染及烧伤创面铜绿假单孢菌感染3.PO：肠道感染大肠杆菌性肠炎和菌痢26不良反应毒性大1.肾毒性：蛋白尿、血尿2.神经毒性：眩晕、乏力、共济失调、神经肌肉阻滞（人工呼吸抢救）3.过敏反应：皮肤瘙痒、皮疹等27三、杆菌肽类主要成分为杆菌肽A抗菌作用1.G（+）作用强大：金葡球菌、链球菌属2.G（-）有作用：球菌抗菌作用机制1.抑制细胞壁合成2.损伤细胞膜28临床应用：肾毒性严重仅局部用于G（+）引起的皮肤感染29小结本章主要学习了大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素的抗菌作用、临床应用、不良反应等。重点掌握红霉素的抗菌作用，临床应用和不良反应等的特点。