社区获得性肺炎抗生素合理应用(讲课用)

耐药环境下社区呼吸道感染抗菌药物的合理应用阳谷县中医院张友太瓦塔和蒸汽机美国国家科学院医学委员会第一任主席Dr.WalshMcDermott20世纪抗菌药物的诞生如同18世纪瓦塔发明蒸汽机一样，意义重大InfectiousDiseasesSocietyofAmerica(IDSA).ClinicalInfectiousDiseases2011;52(S5):S397–S428.应用抗菌药物能够降低患者死亡率疾病种类使用抗菌药物前死亡率使用抗菌药物后死亡率死亡率变化社区获得性肺炎~23%~7%-16%医院获得性肺炎~60%~30%-30%细菌性心内膜炎~100%~25%-75%细菌性脑膜炎80%20%-60%皮肤感染~11%0.5%-10%InfectiousDiseasesSocietyofAmerica(IDSA).ClinicalInfectiousDiseases2011;52(S5):S397–S428.•应用抗菌药物能够显著降低患者死亡率，最高可达75%抗菌药物不合理使用导致耐药菌株产生•抗菌药物不合理使用导致耐药菌株产生，导致恶性循环随着耐药性不断产生和广泛传播，医生很多时候被迫选择碳青霉烯类药物作为这类细菌感染的治疗选择第三代头孢菌素大量使用势必导致产超广谱β内酰胺酶(ESBL，特别是肠杆菌科)细菌的出现.最终，不合理使用抗菌药物带来的后果形成恶性循环.马小军。中国医学论坛报。2011.4.14Enterococcusfaecium(屎肠球菌)Staphylococcusaureus(金黄色葡萄球菌)Klebsiellapneumoniae(肺炎克雷伯菌)Acinetobacterbaumannii(鲍曼不动杆菌)Pseudomonasaeruginosa(铜绿假单胞菌)Enterobacterspecies(肠杆菌)在全球范围内，“ESKAPE(“逃亡”)”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因Penaetal.AntimocrobAgentsChemother.1998;42:53-8头孢菌素用量与产ESBL菌株的产生具有密切的相关性亚胺培南的使用与铜绿假单胞菌耐药的相关性高LepperPM,etal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:2920-2925.多重耐药菌（MDR）感染显著增加患者死亡率11.916.740.056.0010203040506030天死亡率院内死亡率非MDR感染(n=84)MDR感染(n=25)患者百分比(%)TamVHetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌菌血症患者对临床预后的影响P=0.003P0.001合理使用抗菌药物势在必行合理使用抗菌药物的重要性减少耐药减轻患者负担规范诊治控制院感抗菌药物使用不当，不仅给患者带来痛苦，而且还导致耐药菌增加如超级细菌的出现就与抗生素滥用确有一定因果关系。大量耐药菌的产生，使难治性感染越来越多、治疗感染性疾病的费用也越来越高•个体化给药──每一种药物与每一位患者间的“适配度”•5R原则：RightDrug（药物）totheRightPatient（患者）intheRightDose(剂量)bytheRightRoute（途径）attheRightTime（时间）(按正确的途径在恰当的时间对适当的病人按正确的剂量使用正确的药物)合理用药的一般原则和个体化抗菌药物病原体患者感染抵抗力123合理应用抗菌药物需关注的药理基础理论（药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。）1.了解抗菌药物特点合理选择抗菌药物•抗菌作用•PK/PD2.参考说明书适应症及指南推荐3.兼顾特殊人群用药安全性和经济学特性抗菌药物三角理论杨帆。中国急救医学。2011年第8期第673页-676页。头孢菌素类抗菌作用特点类别特点头孢菌素类一代•对G+菌(除肠球菌、MRSA外)有良好作用，G-菌作用差，对β-内酰胺酶稳定性差，如头孢唑啉、头孢拉啶二代•兼顾G+及G-菌(铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、沙雷菌、枸橼酸杆菌、MRSA、肠球菌等无效，β-内酰胺酶稳定性增加，如头孢呋辛、头孢克洛三代•G-菌作用强，G+作用大多较差，大多数β-内酰胺酶高度稳定，如头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮四代•β-内酰胺酶稳定更强，亲和力低，对球菌作用增强，如头孢匹罗、头孢吡肟汪复等主编。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2005年第1版β-内酰胺酶抑制剂合剂抗菌作用特点•酶抑制剂本身为β-内酰胺类抗生素，但抗菌作用差•通过酶抑制作用使抗菌谱扩大、抗菌作用增强•仅对产β内酰胺酶耐药细菌增强抗菌作用•适用于由于产酶耐药菌感染及混合感染汪复等主编。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2005年第1版新大环内酯类大环内酯类抗菌作用特点旧大环内酯类对需氧G+、G-、弯曲菌属和厌氧球菌有效对军团菌、支原体、衣原体、脲原体等亦具有良好作用适用于上述病原体所致的URTI(上呼吸道感染)、LRTI（下呼吸道感染）、SSTI（皮肤、软组织感染）等对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和淋球菌抗菌活性增强，对支原体、衣原体等不典型病原体的作用也明显增强吸收趋完全，半衰期长，消化道等不良反应明显减少适用于流感杆菌、卡他莫拉菌所致的LRTI（下呼吸道感染），免疫缺陷者分枝杆菌、弓形体等感染汪复等主编。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2005年第1版氨基糖苷类抗菌作用特点•主要作用于肠杆菌科、铜绿假单胞菌、不动杆菌等•对葡萄球菌具有一定的抗菌活性，对肺炎链球菌及链球菌作用差•某些品种对结核分枝杆菌具有良好的抗菌活性•对厌氧菌无效•不宜作为一线药物应用，尤其是门诊呼吸道感染汪复等主编。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2005年第1版氟喹诺酮类抗菌作用特点•抗菌谱广，对需氧G+菌和G-菌均具良好抗菌作用。除莫西沙星等少数新品种外，脆弱拟杆菌等厌氧菌对喹诺酮类多数耐药•可广泛分布至各种组织中，但在唾液、前列腺液、脑脊液中的浓度较血浓度为低•一些氟喹诺酮类新品种如莫西沙星等对肺炎链球菌和链球菌属等细菌的抗菌活性增强，并可覆盖支原体属、衣原体属等不典型病原体，因此可作为治疗院外获得性呼吸道感染选用药物之一汪复等主编。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。2005年第1版常用药物抗菌活性比较β-内酰胺类大环内酯类厌氧菌G+菌非典型病原体氨基糖苷类氟喹诺酮类G-菌具有抗菌活性无抗菌活性仅对部分病原体有效或不同抗菌药物的活性存在差异常用抗菌药物根据PK/PD分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长浓度依赖性对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与和细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE抗生素后效应或T1/2较长氨基糖苷类、氟喹诺酮类等多数β-内酰胺类、大环内酯类等阿奇霉素、四环素类等主要参数TMIC药物浓度高于MIC的时间和AUCMIC主要参数AUC/MIC主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)24小时用药时曲线下面积(AUC24)与最小抑菌浓度(MIC)的比值...Cmax/MIC24小时用药时曲线下面积(AUC24)与最小抑菌浓度(MIC)的比值汪复主编。实用抗感染治疗学。2005年版。时间依赖性抗菌药物汪复等。实用抗感染治疗学。2005版DominguezMcetal.JAntimicrobChemother.2001;47(4):391•每6～8h给药1次，尽量延长血药浓度超过MIC的时间•使24h内血药浓度高于致病菌的MIC时间(TMIC)至少达到40-50%•血清药物浓度为MIC值的4-5倍时，杀菌作用即处于饱和状态•增加剂量不能改善疗效血液浓度(mg/L)11002412时间(h)MICTMIC亚MIC浓度PAE时间依赖性抗菌药物使用原则•该类药物的使用原则是缩短用药间隔时间，每次足量，多次给药才能达到有效杀死细菌，减少耐药性产生汪复等。实用抗感染治疗学。2005版梁建敏。医学信息.2009;22(2):7-9如：克林霉素和头孢菌素类每日1次的给药方法明显不符合该类药物的药代动力学规律，不符合用药原则浓度依赖性抗菌药物使用原则•该类药物呈浓度依赖性，且具有明显的抗生素后效应(PAE)，其体内细菌清除率和临床有效率与AUC/MIC24小时用药时曲线下面积(AUC24)与最小抑菌浓度(MIC)的比值、Cmax/MIC血药浓度峰值(Cmax)与MIC的比值呈正相关血液浓度(mg/L)11002412Cmax/MICAUC/MICMICTMIC亚MIC浓度PAECmax/MIC比率达8-10时细菌清除率可达90%以上王睿等。临床抗感染药物治疗学。人民卫生出版社。2006年第一版。•多次给药血清浓度不会低于前次给药的峰峰浓度•该类药物的药效动力学特征决定了较大剂量较少的给药次数是最佳的给药方法•根据氟喹诺酮类药物的PK/PD特征，理想的给药方案是每日剂量单次给药，以达到最高的血浆Cmax血药浓度峰值和AUC0-2424小时用药时曲线下面积•莫西沙星一天一次，给药方便，确保疗效•目前国内左氧氟沙星采用400mg/日的剂量对肺炎链球菌及G-杆菌均不能获得理想的AUC/MIC和Cmax/MIC，且易导致耐药突变菌株的选择性增殖和流行IDSA美国感染性疾病协会(2007版)CAP社区获得性肺炎将左氧氟沙星剂量提升至750mg，仍作为治疗CAP的一线药物之一MandellLAetal.ClinicalInfectiousDiseases.2007;44:S27-44莫西沙星对左氧耐药菌株仍然有效•左氧氟沙星以parC为首要靶点，筛选出parC突变菌株•莫西沙星以gyrA为首要靶点，同时作用于gyrA和parC•parC突变株对拜复乐MIC99（99%的菌株被抑制的MIC）浓度影响不大*王睿等。临床抗感染药物治疗学。人民卫生出版社。2006年第一版。*parC是接种于左氧氟沙星琼脂中，突变窗筛选出。parC菌株对左氧氟沙星的MIC99高达1.7。对左氧氟沙星的耐药性增加。然而，对莫西沙星的MIC99值差异不大，故拜复乐仍对耐左氧氟沙星的parC菌株保持敏感。莫西沙星对耐左氧氟沙星的parC突变菌株仍然有效肺炎链球菌MIC99(ug/ml)莫西沙星左氧氟沙星野生型菌株0.150.7parC突变菌0.291.7抗菌药物病原体患者感染抵抗力123合理应用抗菌药物需关注的药理基础理论1.了解抗菌药物特点合理选择抗菌药物•抗菌作用•PK/PD2.参考指南推荐，拜复乐治疗CAP有绝对优势3.兼顾特殊人群用药安全性和经济学特性抗菌药物三角理论杨帆。中国急救医学。2011年第8期第673页-676页。权威指南的意义•由多学科专家基于循证医学原则共同制定•充分考虑•病原体构成与耐药性变迁•各类抗菌药物药效学、药动学和安全性差异•卫生经济学•减缓耐药上升趋势、保留后备药物•经常更新•弥补药品说明书适应症的时间、立场、比较对象局限性•经验性治疗选择最强效药物能减少耐药；•选药抗菌谱应针对社区呼吸道感染的常见病原菌，耐药菌株和非典型病原体，而很少影响正常菌群；•抗生素选择应根据当地耐药情况；•PK/PD是选择药物的重要参数，以使药物迅速杀菌，优化治疗结果；•合理的抗菌治疗应防止耐药率的增加或新出现耐药呼吸道感染适当的初始经验治疗遵循以下原则：InfectDiseSpecialReport2003.6.20-21•社区呼吸道感染患者，指南主要推荐β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类、呼吸喹诺酮类我国社区呼吸道感染常用抗菌药物种类人群初始经验性治疗的抗菌药物选择青壮年、无基础疾病患者•青霉素类；多西环素；大环内酯类；一代或二代头孢；呼吸喹诺酮类（左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星等品种明显增强了肺炎链球菌等呼吸道感染常见病原菌的抗菌活性，同时对肺炎支原体、肺炎衣原体等非典型病原体也有良好抗菌活性，也被称为呼吸氟喹