镇痛药

第25章镇痛药(analgesics)药理教研室韩丽罂粟（阿片/鸦片）吗啡——魔鬼＋天使大家都说要远离毒品，毒品当然包括吗啡。为什么大家都害怕吗啡？就是因为吗啡让人成瘾，让人离不开，让人为了一时的快感而家破人亡。但我今天要说，吗啡也是天使！因为有了吗啡，众人可以利用它来减少病痛，无痛是享受人间美好时光的开始。虽然如此，我让人提示大家，无论如何要远离毒品，远离魔鬼，保存吗啡的一点纯洁。概述：对利：防御反射＋诊断依据弊：带来痛苦、失眠、痛性休克疼痛人体不能轻易使用镇痛药，以免掩盖病情！疼痛锐痛：急性剧烈疼痛：如创伤、刀伤、刺伤、烫伤、烧伤，宜选用中枢性镇痛药（吗啡等）绞痛：内脏平滑肌剧烈痉挛性收缩所致如胆绞痛、胃肠绞痛、肾绞痛、分娩痛，宜选用中枢性镇痛药+阿托品急性疼痛慢性疼痛深部肌肉、骨骼、关节、内脏等的慢性隐痛：如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛、腰痛、痛经等，宜用外周镇痛药（解热镇痛抗炎药）疼痛与选药：特点：①镇痛作用强大②抗伤害作用＋情感作用能消除疼痛所引起的情绪反应：紧张、焦虑、恐惧、苦恼等——与镇静、引起欣快感有关③不影响意识及其他感觉（无麻醉作用）④反复多次用药易成隐，又称成瘾性镇痛药、麻醉性镇痛药⑤镇痛的作用部位在中枢，又称中枢性的镇痛药⑥激动阿片受体产生镇痛作用，又称阿片类镇痛药镇痛药分类•阿片生物碱类：吗啡、可待因•人工合成品：哌替啶、芬太尼、喷他佐辛等第一节阿片生物碱类镇痛药阿片（opium）是罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含20多种生物碱,分为：☆菲类(吗啡、可待因等)☆异喹啉类（罂粟碱等）一名阿富汗士兵向人们展示如何收获罂粟球茎里的鸦片[作用机制]1、阿片受体的分布密度较高的部位有脊髓胶质区丘脑内侧脑室导水管周围灰质密度最高的部位有边缘系统蓝斑核与痛觉的传入、整合及感觉有关与情绪及精神活动有关其他部位如中脑盖前核、孤束核、脑干极后区、迷走神经背核，以及某些脏器（肠道、子宫、支气管）等均有阿片受体。2、阿片受体的亚型及效应3、内源性阿片样活性物质脑啡肽：主要存在于脑中，包括甲硫氨酸脑啡肽、亮氨酸脑啡肽内啡肽强啡肽主要存在于垂体这些物质可能是神经递质、神经调质、神经激素，在体内起着“内源性抗痛”、改变精神活动、调节呼吸、心血管和内脏平滑肌功能等的作用。4、作用机制吗啡类药物的作用可能通过与不同脑区阿片受体的结合，（＋）阿片受体，模拟内啡肽等所起的作用。丘脑、脑室、导水管周围灰质胶质区边缘系统蓝斑核延脑孤束核镇痛作用消除疼痛时的情绪变化欣快感,可成瘾镇咳、呼吸抑制胃液分泌血压下降与阿片受体结合吗啡中脑盖前核缩瞳迷走神经背核影响肠胃活动镇痛机制☆生物体抗痛系统的组成：脑啡肽神经元阿片受体内源性阿片样活性物质（脑啡肽等）吗啡类药物与阿片受体结合，模拟内阿片样肽产生镇痛作用。[化构与构效关系]1、基本结构：氢化菲核（A、B、C、D四环构成）2、C3上酚羟基的氢被甲基取代，镇痛作用减弱，首过消除减弱；如可待因3、酚羟基与醇羟基的氢均被乙酰基取代，极易透过血脑屏障；如海洛因4、哌啶环上的N-甲基被丙烯基取代，则成为阿片受体的拮抗剂，如纳络酮D氢化菲核D•吗啡Morephine[药理作用]（一）、中枢神经系统作用1、镇痛、镇静及欣快感（euphoria）：•镇痛特点：☉强大，各种痛有效☉选择性高，不影响其他感觉、意识、运动☉消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，感受欣快，提高对痛的耐受力，处于“痛而不苦”的状态2、呼吸抑制：潮气量↓，呼吸频率减慢（3～4次/min）——吗啡急性中毒致死的主要原因注意：尤以新生儿敏感，6个月以下婴儿不宜使用吗啡①降低呼吸中枢对CO2分压的敏感性②直接抑制脑桥呼吸调整中枢3、镇咳作用于延脑咳嗽中枢，抑制咳嗽反射。特点：强大，各种原因引起的剧咳有效因吗啡易成瘾，常用可待因。4、其他：瞳孔缩小（兴奋桥脑缩瞳核）恶心，呕吐（兴奋催吐化学感受区）对体温中枢抑制作用能使体温降到正常以下对免疫系统的抑制作用长期使用可致机体免疫力下降中枢作用较为复杂，表现为双相作用。抑制兴奋：瞳孔缩小，呕吐、欣快感镇痛镇静镇咳呼吸抑制免疫抑制双相作用五镇＋1缩＋1呕＋欣快感（二）心血管系统1、促进释放组胺外周血管扩张BP……/体位性低血压孤束核阿片受体中枢交感张力2、体内ＣO2脑血管扩张//颅内压故：颅内压增高者禁用！！！抑制呼吸◇胃肠道：张力↑，胃排空↓，蠕动↓，引起便秘◇胆道：收缩（Oddi氏括约肌），引起胆绞痛◇支气管：平滑肌痉挛……支气管哮喘禁用！◇膀胱：括约肌张力↑，引起尿潴留◇子宫：抑制子宫收缩，延长产程（对抗缩宫素兴奋子宫的作用）…临产孕妇忌用！（三）平滑肌——主要是兴奋作用【体内过程】☆口服易吸收，首关消除，生物利用度低(30%)☆注射：显效快，持续4-6h☆可透过胎盘——待产妇禁用☆肝脏代谢——严重肝功能衰竭者禁用☆肾脏排出，少量乳汁排出——哺乳期妇女禁用【临床应用】☆镇痛——各种疼痛•由于成瘾性大，故仅在急性锐痛、癌肿晚期和其他镇痛药无效时选用；心梗引起的剧痛——BP正常时可用；内脏绞痛（加解痉药）☆心源性哮喘◇与强心苷、氨茶碱合用；◇机理：掌握！△抑制呼吸中枢，缓解短促的呼吸△扩张外周血管△中枢镇静☆止泻阿片酊或复方樟脑酊。②吗啡的扩血管作用，外周阻力，减少回心血量，减轻心脏前后负荷；肺A压和V压，有利于肺水肿的消除③吗啡的镇静作用，消除患者的紧张不安情绪，减少耗O2，改善缺O2现象治疗心源性哮喘：可能性机理①小剂量吗啡可降低呼吸中枢对CO2的敏感性，减弱过度的反射性呼吸兴奋，缓解急促浅表的呼吸不良反应☆治疗剂量下：恶心、呕吐、便秘、胆绞痛、排尿困难、免疫抑制；眩晕、嗜睡、呼吸抑制；☆耐受性及依赖性：长期反复应用◇躯体依赖性和精神依赖性•依赖性——表现为躯体依赖性（成瘾性）和精神依赖性，停药后出现戒断症状，甚至意识丧失，病人精神出现变态，有明显强迫性觅药行为等。•戒断症状停药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等，造成很大痛苦。依赖性产生的可能机制蓝斑核去甲肾上腺素能神经元的变化有关吗啡（＋）蓝斑核u受体→抑制NA的释放吗啡戒断后，解除对蓝斑核u受体（＋）作用→NA释放增加•成瘾的治疗替代疗法美沙酮或丁丙诺啡单独或联合治疗，6–7天可基本脱瘾。联合应用，治疗期间情绪稳定，不出现戒断症状，且不易出现美沙酮或丁丙诺啡的依赖性。•耐受性药物反复使用后，机体对药物反应强度递减。表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。可能原因：1.受体下调（受体磷酸化、受体下陷）2.G蛋白脱偶联3.腺苷酸环化酶适应性上调4.孤啡肽生成增加→对抗阿片类药物作用急性中毒及处理口服或注射吗啡过快均可致急性中素，体征是：（1）昏睡（2）瞳孔极度缩小（针尖样瞳孔）（3）呼吸深度抑制处理①人工呼吸，吸O2（不可给纯氧，因可解除由低氧血症所维持呼吸中枢兴奋，使呼吸更加抑制）②阿片拮抗剂：纳洛酮③呼吸中枢兴奋药：尼可刹米☆[用药注意]（1）一般在疼痛原因未明确前忌用本品，以免掩盖症状，贻误诊治；（2）慢性阻塞性肺部疾患、支喘、肺源心、急性左心衰竭晚期的呼吸抑制者禁用！（3）临产妇分娩疼痛、哺乳期妇女及婴儿禁用。（4）颅内压↑，颅脑外伤及肝功减退者禁用（5）胆绞痛、肾绞痛者需与阿托品合用——单用会↑胆内压，收缩输尿管平滑肌反使疼痛加剧可待因（codeine）为吗啡的甲基衍生物，故名为甲基吗啡。进入体内后，约10%脱去甲基，转化成吗啡。其镇痛力是吗啡的1/2，镇咳作用是吗啡的1/4。临床应用：中等度疼痛的镇痛剧烈干咳（属中枢性镇咳药）本品久用成瘾第二节人工合成镇痛药哌替啶(度冷丁)CNS：◇镇痛（为吗啡的1/10）◇镇静、欣快感、呼吸抑制与吗啡相当◇无镇咳、缩瞳作用◇成瘾性弱于吗啡【药理作用】平滑肌：中度提高胃肠平滑肌张力，但不引起便秘；对子宫无明显影响，不延长产程；其余同吗啡，但均较吗啡弱心血管作用同吗啡。【临床应用】镇痛代替吗啡用于各种剧痛，包括分娩止痛（但临产前2～4h不宜使用）麻醉前给药人工冬眠心源性哮喘：代替吗啡冬眠合剂异丙嗪哌替啶氯丙嗪不良反应☆恶心、呕吐、口干、眩晕、出汗、心悸、体位性低血压、成瘾性。——与吗啡相似美沙酮（methadone）•镇痛作用与吗啡相当•欣快症状弱于吗啡，成瘾性产生较慢，戒断症状较轻•临床用于各种剧痛，及吗啡和海洛因的脱毒治疗•阿片受体的部分激动剂——激动κ、σ受体、弱的拮抗μ受体•镇痛、呼吸抑制等均较吗啡弱•对心血管系统作用不同于吗啡，大剂量可使心率加快、BP升高——与其升高血中NA有关•镇静作用弱，大剂量可引起病理性心境恶劣•成瘾性极小，为非成瘾性镇痛药，应用广泛•用于各种慢性剧痛。芬太尼(fentanyl)•激动μ受体，镇痛效力是吗啡的100倍•起效快，持续时间短（15分钟起效，维持2小时）•可产生欣快、呼吸抑制和成瘾性，大剂量产生肌肉僵直（纳洛酮对抗）•用于各种疼痛与氟哌利多合用，有安定镇痛作用。用于帮助完成一些小手术或医疗检查，如烧伤换药、内窥镜检查等。二氢埃托啡（dihydroetorphine）•我国自行研制的强效镇痛药•镇痛作用强于吗啡（5千倍以上）•用量小，镇痛作用短暂（2小时左右）•长期用药，可产生耐受甚至成瘾。•小剂量间断用药不易产生耐药性•用于哌替啶、吗啡镇痛无效时纳洛酮纳曲酮阿片受体拮抗药–本身无明显药理效应及毒性–对各型阿片受体有拮抗作用•吗啡中毒解救：能迅速翻转吗啡的作用，消除呼吸抑制和血压下降等•吗啡成瘾者诊断：与吗啡竞争阿片受体，迅速诱发戒断症状•各种休克：对各种应激状态下内源性阿片系统激活所产生的休克、呼吸抑制、循环衰竭等症状有明显逆转作用临床应用•用于吗啡类镇痛药急性中毒的解救，消除呼吸抑制和其他中枢抑制症状•用于对吸毒成瘾者的诊断•试用于各种休克、乙醇中毒等目的要求•掌握吗啡、哌替啶、喷他佐辛的作用、临床应用和不良反应.•熟悉吗啡类药物的作用机理.•了解其它镇痛药（可待因、芬太尼、美沙酮、二氢埃托啡等）的作用特点和用途，滥用镇痛药的危害性。思考题☆吗啡用于治疗心源性哮喘的机理？☆试述吗啡的临床应用及其药理学基础？☆哌替啶与吗啡在作用、应用上有何异同？