2 空调系统的风险管理(盛国章)

1空调系统的风险管理盛国章2011-072空气洁净度级别表尘粒昀大允许数/立方米微生物昀大允许数---------------------------------------------------------------洁净度级别≥0.5um≥5um浮游菌/立方米沉降菌/皿-----------------------------------------------------------------------------100级3,500051-----------------------------------------------------------------------------10,000级350,0002,0001003-----------------------------------------------------------------------------100,000级3,500,00020,00050010------------------------------------------------------------------------------300,000级10,500,00060,0001,000153欧盟GMP1997级别空气悬浮粒子昀大允许数/每立方米静态动态=0.5u=5u=0.5u=5uA3500035000B350003500002000C3500002000350000020000D350000020000不作规定不作规定4洁净级别对照表ISOEUFederalSpec.-209EISO1ISO2ISO31ISO410ISO5A*,B100ISO61,000ISO7C10,000ISO8D100,000ISO91,000,000*垂直层流:0.3米/秒,水平层流:0.4米/秒5洁净空调设计的风险点♦送风风量，换气次数۝♦100,000级以上的区域的风口要求顶送側回۝♦过滤器۝–初效–中效–高效♦产尘量大的区域不能回风♦产尘的区域相对于走廊负压۝♦排风应做相应的处理后排放♦局部产尘区域应有除尘装置6洁净空调设计及安装风险点♦进风口要装有百叶和丝网，防止鸟及昆虫进入♦进、排风口要装有截止阀♦风管要密封、保温且标示流向高效♦风管的设计、安装避免折弯7洁净空调设计及安装的风险点♦风量控制要采用变频控制♦除湿采用露点除湿，特殊要求可采用溴化锂活硅胶法♦加湿必须采用洁净蒸汽–工业蒸汽、锅炉蒸汽要考虑加药问题♦加湿段要在高效过滤器的前段8空调系统管理♦应有一套全面的、系统的、概括的管理程序包括以下内容：–目的、范围、定义、职责–工作内容•系统概况•温、湿度的控制•洁净度控制•风平衡的控制•维修与校验的管理•运行操作的管理•文件的管理۝9空调系统日常管理的风险点♦日常管理–温度(18-26ºC)–湿度(45-65%)–压差(5Pa,10Pa)10空调系统日常管理的风险点♦日常管理–过滤器•过滤器更换(差压监控报警)•供应商审核报告•质量合格证•更换记录(设备日志)۝•高效过滤器安装方式–风口安装、机组安装۝۝–记录•有计算机实时记录还要有设备日志•打印、电子记录保存5年以上–仪表定期校验–预防性维修–系统恢复•系统一旦崩溃应能立即恢复–机组清洗、清洁•表面、盘管11空调系统日常管理的风险点♦定期管理–图纸(GMP相关)•洁净等级图۝•服务区域图۝•气流流向图۝•空调机组PID图۝–定期测试•气流流向•换气次数•微生物取样•粒子计数•高效过滤器完整性实验۝–年度回顾12空调系统的年度回顾♦目的♦范围♦内容–年度变更及不符合事件汇总总结–年度校正计划执行情况–年度预防性维修计划执行情况–年度测试趋势•温度•湿度•压差•气流流向•粒子测试•换气次数•过滤器测试–结论۝13层流罩的管理及验证的风险点♦日常管理–注意过滤器的差压–及时更换过滤器–注意操作要在验证过的区域进行14层流罩的管理及验证的风险点♦层流罩的验证–高效过滤器的完整性测试(99.97%)–颗粒洁净度测试(100级,10000级,100000级)•动态•静态–风速检查(0.36—0.54m/s)–流型测试۝۝۝–环境测试•温度(18C—26C)•相对湿度(45%--65%)•噪音(75dBA)•照度(300Lux)15风险问题♦自净时间–机组开启后多长时间可恢复正常状态•温度•湿度•压差•气流流向•粒子测试•换气次数•微生物16风险问题♦气井气闸♦气闸连锁–必须要有自控连锁1718风险问题♦集中除尘6619风险问题♦工业垃圾的处理–生产过程中的垃圾分为•有害垃圾•无害垃圾–有害垃圾应送到有环保资质的处理中心21风险问题♦特别设施（取样）7122风险问题♦传递窗–非特殊要求–特殊要求23动态测试♦动态–是指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态洁净度级别悬浮粒子昀大允许数/立方米静态动态(3)≥0.5μm≥5μm(2)≥0.5μm≥5μmA级(1)352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定（3〕可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行测试，证明达到了动态的级别，但培养基模拟试验要求在“昀差状况”下进行动态测试。24新版GMP的特别解释25微粒子的标准欧盟GMP1997级别空气悬浮粒子昀大允许数/每立方米静态动态=0.5u=5u=0.5u=5uA3500035000B350003500002000C3500002000350000020000D350000020000不作规定不作规定洁净度级别悬浮粒子昀大允许数/立方米静态动态(3)≥0.5μm≥5μm(2)≥0.5μm≥5μmA级(1)352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定在测试中，考虑到电子噪声、光散射及二者兵法所致的误报因素，限度做了调整26无菌生产的操作环境洁净度级别昀终灭菌产品生产操作示例C级背景下的局部A级高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）C级产品灌装（或灌封）高污染风险(2)产品的配制和过滤眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）直接接触药品的包装材料和器具昀终清洗后的处理D级轧盖灌装前物料的准备产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）直接接触药品的包装材料和器具的昀终清洗（1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；（2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭容器中配制等状况。27无菌生产的操作环境洁净度级别非昀终灭菌产品的无菌生产示例B级背景下的A级处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全密封容器内的转运和存放C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤D级直接接触药品的包装材料、器具的昀终清洗、装配或包装、灭菌（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。（2）轧盖也可在C级背景下的A级送风环境中操作。A级送风环境应至少符合A级区的静态要求。28隔离操作技术采用隔离操作技术能昀大限度降低操作人员的影响，并大大降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。高污染风险的操作宜在隔离器中完成。隔离操作器及其所处环境的设计，应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门、甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。物品进出隔离操作器应特别注意防止污染。隔离操作器所处环境的级别取决于其设计及应用。无菌生产的隔离操作器所处环境的级别至少应为D级。29条款解释♦更衣室应按照气锁方式设计使更衣的不同阶段分开，以尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。♦气锁间两侧的门不应同时打开。可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。♦当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性、活病毒、活细菌的物料或产品时，空调净化系统的送风和压差应作适当调整以防止有害物质外溢。必要时，生产操作的设备及该区域的排风应作去污染处理（如排风口安装过滤器）。30条款解释♦应能证明所用气流方式不会导致污染风险并记录（如烟雾试验的录像）。♦应设送风机组故障的报警系统。应在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应定期记录或者归入有关文挡中。♦由于轧盖会产生大量的微粒，应设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。♦无菌药品生产的洁净区空调净化系统应保持连续运行，维持相应的洁净度级别。因故停机后再次开启空调净化系统，应进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。31条款解释♦应按照操作规程对洁净区进行必要的清洁和消毒。所采用消毒剂的种类应多于一种。为及时发现是否出现耐受菌株及其蔓延情况，应定期进行环境监测。紫外线杀菌效力有限，不能用以替代化学消毒剂。♦应监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，配制后的消毒剂和清洁剂应存放在事先清洁过的容器内，存放期不得超过规定时限。A/B级区应使用经除菌过滤的消毒剂和清洁剂。♦必要时可采用熏蒸的方法以降低洁净区内卫生死角的微生物污染，应对熏蒸剂的残留水平予以验证。32空调系统验证33验证程序♦制定验证方案–验证方案是企业重要技术标准。是进行验证的依据，应包括一下内容：•项目名称（方案名称）•方案编号•方案制定人、制定日期•方案审核人、审核日期•方案批准人、批准日期•项目概述•验证目的•验证方法•采用文件•控制标准•验证步骤•验证周期•验证记录（空白样张）•验证报告（空白样张）34验证程序♦批准验证方案–验证方案应经企业验证负责人批准后生效♦组织实施–各项验证工作应由验证项目负责人组织验证小组成员根据验证方案所规定的方法、步骤、标准具体实施，在验证过程中应做好验证记录35验证程序♦提出验证报告–验证工作结束后，验证人员应记事汇总验证结果，编制验证报告，内容应包括：•验证项目名称•验证方案编号•验证日期•验证人员•验证结果•偏差处理•昀终结论–验证报告一般应报告起草人签名后经验证小组组长审核签名确认后提交企业验证工作负责人36验证程序♦批准验证报告–验证报告昀终由企业验证工作负责人批准♦建立验证档案–应将每项验证工作的有关文件归档，建立完整的验证档案。37系统的验证文件♦用户需求文件URS♦GMP危险分析GMPRiskAssessment♦项目及验证计划PQP♦设计确认DQ♦安装确认IQ–FAT–SAT♦操作确认文件OQ♦性能确认PQ38空调系统变量的评价监测变量♦空气粒子计数♦气流方向♦压差♦温度与湿度♦送风量和换气次数♦高效过滤器PAO检漏测试39空调系统验证报告♦报告的内容–概述–运行和日常检测总结–验证数据的总结•空气粒子计数气流方向压差温度与湿度•送风量和换气次数高效过滤器PAO检漏测试–结论与讨论–附录•气流流向图房间差压图温湿度控制图•送风量和房间换气次数图40谢谢!