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经颅直流电刺激技术摘要：经颅直流电刺激是一种非侵入性的，利用恒定、低强度直流电调节大脑皮层神经元活动的技术。本文简要回顾其起源和发展,着重介绍其机制，以及安全性和应用，问题和展望。目前观点认为,经颅直流电刺激可能通过改变对大脑皮层神经元电学特性，对膜受体影响，以及对学习记忆功能的影响等途径发挥脑功能的作用。经颅直流电刺激作为一种新的,无创的,有效的治疗方法被广泛应用于神经系统损伤患者的研究中,为这样患者的康复带来新的希望。关键词：经颅直流电刺激；机制；进展；应用一、经颅直流电刺激技术简介近年来，在现代生活中，人们对于癫痫、慢性疼痛等疾病的关注越来越多，神经刺激技术越来越受到大众的关注，经颅直流电刺激（tDCS）、深部脑刺激（DBS）、经颅磁刺激（TMS）技术开始得到快速发展，其中有侵入式脑刺激（如DBS），和非侵入式脑刺激之分，非侵入式脑刺激有tDCS、TMS、低能激光、超声。本世纪以来经颅直流电刺激技术不断发展，逐渐成为认知神经科学、神经康复医学、神经病学的研究热点。主要应用领域涉及多种神经及神经类疾病。经颅直流电刺激（tDCS，Transcranialdirext-currentstimulation）是一种非侵入性的，利用恒定、低强度直流电(0-2mA)调节大脑皮层神经元活动的技术[1]。tDCS有两个不同的电极及其供电电池设备，外加一个控制软件设置刺激类型的输出。tDCS通过在头皮上特定区域放置电极，然后刺激器向大脑输送低强度的直流电来引起颅内产生电流。此特定区域的颅内电流则会基于不同类型的刺激而提高或降低神经元的兴奋性，而神经元兴奋性则会引起大脑功能性转变。经颅直流电刺激仪如下图1所示。图1.经颅直流电刺激仪刺激方式包括3种，即阳极刺激、阴极刺激和伪刺激。阳极刺激通常能增强刺激部位神经元的兴奋性，阴极刺激则降低刺激部位神经元的兴奋性。已有样板显示阴极刺激可以用来治疗大脑特定区域过度兴奋引起的心理障碍，阴极刺激可以降低神经元的兴奋性，使其达到一个稳定的级别。伪刺激多的重要性在于其可以控制刺激，在进行伪刺激时，刺激器发出一个刺激电流，但是在剩余时间里刺激器不提供电流刺激，在伪刺激过程中，病人不知道他们没有被电流持续刺激，如此一来，便为实验提供了一个可控的条件，比如你可以进行双盲实验，如果没有伪刺激的功能，则阳极或者阴极刺激的效果无法被证明[2]。二、对脑部的调制作用及其细胞学机制1.对大脑皮层神经元电学特性的影响与其他非侵入性脑刺激技术如经颅磁刺激不同，tDCS不是通过阈上刺激引起神经元放电，而是通过调节自发性神经元网络活性而发挥作用。研究认为，tDCS的主要机制之一是它可以改变神经元的静息电位。神经生理实验证明，神经元通过放电频率改变对静态电场(直流电)起反应。因此当tDCS的正极或阳极靠近神经元胞体或树突时，静息电位会降低，神经元自发放电增加，产生去极化，从而激活细胞的活性；而电场方向颠倒时神经元放电减少，则发生超极化，从而降低细胞的活性。这一现象可用TMS在tDCS前后检测运动诱发电位（MEP）或运动阈值（MT），tDCS的正极部位引发MEP幅度增加，MT减小。这说明阳极刺激提高皮层神经元的兴奋性而阴极刺激降低兴奋性。tDCS影响的只是已经处于活动状态的神经元，不会使处于休眠状态的神经元放电。阳极tDCS提高兴奋性的作用与离子通道有关。离体的研究结果显示阳极tDCS的兴奋作用被电压依赖的钠通道和钙通道的拮抗剂阻断。tDCS不仅能调节单个神经元的活动，而且能影响多个神经元和神经元群的整体活动。tDCS还可以调控静息状态的δ和θ频段的脑电活动。动物研究表明兴奋性的变化反映在自发性放电率和对传入的突触输入的响应能力上。正是这种初级的极化机制成为了低强度直流电对人类大脑皮层兴奋性产生即刻作用的基础。2.对膜受体影响除了即刻作用外，tDCS同样具有刺激后效应，如果刺激时间持续足够长，刺激结束后皮质兴奋性的改变可持续达1h。因此，其作用机制不能单一的用神经元膜电位极化来解释。进一步的研究证实，tDCS除了改变膜电位的极性外，还可以调节突触的微环境，如改变NMDA受体或GABA的活性，从而起到调节突触可塑性的作用。在大鼠的实验中，可以发现阳极tDCS刺激可以诱导与N-甲基-D-天冬氨基酸（NMDA）受体有关的长时程增强（LTP）。有研究表明，tDCS在突触水平的参与不只涉及NMDA这种谷氨酰能蛋白，还可能有γ-氨基丁酸能（GABA）、多巴胺以及其他蛋白系统的修饰而使突触可塑性增加。3.对学习记忆功能的影响与其功能相关的另一主要效应是后效应，即在刺激停止之后，刺激作用依然持续一段时间。这是tDCS发挥治疗作用的关键效应。后效应的持续时间与电流强度、刺激时间以及刺激次数有关。tDCS的后效应与其影响神经元之间的突触连接功能，改变突触可塑性有关。近些年来发现多种神经递质都参与tDCS诱导的后效应，其中谷氨酸系统最为突出。阳极刺激的调节作用能够降低抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的局部水平，而阴极刺激提高了简单的运动任务过程中运动区域谷氨酸的传输。GABA的高低影响学习记忆能力，因此这种高低可能在tDCS提高学学习记忆能力中占有重要作用[3]。进一步的动物研究表明，阳极电刺激能够提高脑源性神经营养因子（是一种对突触学习记忆起到关键的生长因子）的分泌，这又反过来调节LTP。tDCS还可以改变NMDA受体的活性，从而起到调节突触可塑性的作用。NMDA受体活动又调节LTP增强[4]，Ca2+通过NMDA受体进入细胞激活蛋白酶，可以通过改变现存突触后AMPA受体的效应或刺激新AMPA受体的插入，NMDA影响CA1中LTP形成的路径如下图2所示[6]。学习和记忆的神经生物学基础是突触可塑性，后者的理想模型是高频刺激引起的长时程增强效应（LTP），而NMDA在LTP的形成过程中起重要的调控作用。图2.NMDA影响CA1中LTP形成的路径因此可见，tDCS的作用机制似乎涉及到多种神经递质和各种不同维度的神经活动。然而，是否有特异性的作用机制解释tDCS的作用，具体哪些是主导的、关键的机制，而哪些又是随从变化的、次要的机制，这些问题还有待进一步探讨。三、经颅直流电刺激的安全性和应用由于应用确定的安全协议，tDCS被广泛的认可为一种非常安全的脑部刺激方式。其安全协议限制了刺激电流量，刺激持续时间和刺激频率，因此tDCS限制了实验的风险。安全协议：在过去的十年中，科研人员对于制定管理tDCS的安全协议做了大量的工作，在经过大量研究之后，确定了最理性的刺激持续时间和刺激电流量以及操作步骤来消除被刺激者可能产生的副作用。这些标准尚未完全设置好，仍然期待着更多的实验和研究来确定。研究人员已经确定了在老鼠脑部会造成伤害的电流密度：在阴极刺激中，142.9A/m2的电流密度将会输送52400C/m2的电荷密度，而超越这个值将会引起老鼠的脑部的病变，而这个值超过了当前正在使用电流密度2个数量级。当前普遍接受的刺激电流最大值为2毫安，设备一般对电流强度进行了限制，并给予了强度方面的建议。根据目前tDCS的安全指导参数，tDCS应用于皮质的运动区和和非运动区，无论是对健康人还是有神经病学疾病患者，其不良作用都很小。最常见的不良作用为电极板下轻微的麻感和痒感，存留时间较短。tDCS刺激结束后，头痛、恶心、失眠的发生率很低；痒感发生率和麻感的强度正常人较患者明显，而刺激后患者头痛较正常人发生率偏高。tDCS作为一种新型的神经调控手段，与其它的非侵入性大脑神经调节技术相比，如经颅磁刺激(TMS)，具有安全性较高的特点，因为tDCS不直接诱发动作电位的产生，故没有引发癫痫发作的危险性；同时tDCS在操作过程中不伴有刺激器的声音，使得双盲对照可信；此外，tDCS设备费用低廉，操作简单，效果可靠，多项研究表明，tDCS对脑卒中、帕金森，阿尔兹海默病(Alzheimerdisease，AD)及抑郁症等多种神经、精神疾病的症状具有改善作用。四、问题与展望相对于传统的康复治疗手段，tDCS是一种新的且有前景的神经康复治疗手段，它通过弱直流电直接作用于大脑皮质，调节大脑皮质兴奋性和可塑性，通过改变相应大脑的功能实现患者临床症状的改善，从而实现临床治疗的目的[5]。在今后的研究中，应进一步验证前人的试验结果，并将tDCS应用到更广泛的神经疾病治疗中。此外，为了获得稳定的疗效，应确定最佳tDCS参数(如电流强度、刺激时间、刺激位置、电极极性)。再次，有研究表明，tDCS联合其他方法有着更好的疗效，但也有研究没有发现这样的效果，因此在未来工作中需要进一步探索，以便找到更好的应用于康复领域的治疗手段。最后，个体差异是一个不容忽视的因素，不同个体的大脑组织在解剖上存在着差异，导致接受相同刺激的个体实际获得的电流刺激存在差异，最终的实验结果也可能出现不一致，因此在科研和临床治疗中的tDCS参数应该是应人而异的。总之，tDCS这种安全、副作用小、花费少且便于携带的皮质刺激手段为临床工作者提供了新的治疗思路。随着人们对tDCS研究的不断深入，它将更多地应用到科研工作和临床实践当中。参考文献：【1】雪姣李.TheApplicationofTranscranialDirectCurrentStimulation(tDCS)intheTreatmentofClinicalDiseases[J].2016,06(4):405-411.【2】吴春薇,谢瑛.经颅直流电刺激的研究进展[J].中国康复理论与实践,2015(2):171-175.【3】袁水霞,李霞,于萍.脑内GABA受体在学习记忆中的作用[J].首都师范大学学报(社会科学版),2009(s4):156-160.【4】唐敬龙,高维娟.谷氨酸NMDA受体与学习记忆的关系[J].中国老年学,2009,29(18):2408-2410.【5】刘盼,刘世文.经颅直流电刺激的研究及应用[J].中国组织工程研究,2011,15(39):7379-7383.【6】贝尔,康纳斯,帕拉迪索,等.神经科学:探索脑[M].高等教育出版社,2004.