新药申报资料中常见问题的分析

中药新药申报资料中常见问题的分析一、药学方面的常见问题（一）、制备工艺及研究资料5，6号资料1、剂型选择的依据（1）未充分了解所选剂型的特点和局限性，盲目求“新”或赶时髦而选择某些新剂型，如蛇胆川贝含片、××皂甙软胶囊。（2）未考虑临床对所选剂型是否需要，或所选剂型的给药途径是否适于临床适应症。如生脉滴丸，保心包贴膜用于手术创口；（3）未从处方药物成分的理化性质（如溶解性、酸碱性、极性、解离度、稳定性等）方面，考虑所选剂型是否会影响制剂中药物的释放、吸收或稳定性。如牛黄不宜做成口服液，水溶性较差，在成品中较难鉴别检查出来。（4）用药对象选择不合理，治疗牙痛的药制成××香口胶。（5）用药剂量偏多。胶囊一次服用6粒以上，偏多；若一次服用量为15克生药，出膏率为10%，1.5克浸膏，若加辅料为2.0克，装0号胶囊，5粒，基本认可。若一次服用量为50克生药，制成胶囊剂偏多，制成颗粒剂则不会偏多。若是50克生药，作成胶囊偏多，作成颗粒剂则不偏多，但服用不如胶囊方便，应综合考虑。（6）同一品种已有多个剂型，但剂改所选剂型并无先进性。如双黄连栓，用于治疗成人感冒。2、工艺路线设计（1）设计依据：①未提供；②阐述不够清楚，未从处方药味所含有效成分的理化性质、有关药材提取物的现代药理报道、中医临床用药情况及剂型要求等方面阐述设计思路，以说明处方中各药味的处理方法（如水提、醇提、打粉等）及所采用的成型工艺路线；③设计的理论依据不够充分时，未设计多条工艺路线进行实验对比。（2）打粉入药：①选择过多药味以生粉入药，造成服用量偏大或卫生学指标难以控制；②未说明药材生粉入药的理由，或提供的依据不够充分。2（3）挥发油的提取与包合：①未提供某些含挥发油药材不提挥发油的依据；②挥发油与制剂的疗效有关，但未考虑提油；③固体制剂中，挥发油未设计对其包合，以增加其稳定性。（4）醇提与水煎：①对方中药味所含有效成分的性质未加分析，就盲目沿袭传统用药习惯而设计将全方药材用水煎提；如青皮、大黄等②对某些既含水溶性又含醇溶性有效成分的药材，未说明理由而设计单用水提或单用醇提，如丹参、五味子等。（5）分提与混提：①未考察药材中有效成分的理化性质或配伍变化（如生物碱类与有机酸类、鞣质类成分在共煎中可形成沉淀而在滤过操作中损失）而设计群药混提；②一些药味可混提而设计为分提，致使工艺复杂化。3、工艺条件的优选（1）药材的前处理：净制，炮制：未说明符合药典或各地的炮制规范，自拟的炮制方法应提供理由和检验标准，并适合大生产。粉碎：①未提供药材打粉的出粉率；②出粉率偏低。（2）提取工艺：①正交试验的具体实验方法不明确（如未说明试验中药材的投料量、药材的含量、评价指标的测定方法与计算方法）；出膏率不应完全作为量化指标，水提和醇沉不宜放在同一正交表中。②因素水平选择欠妥，随意性太大，缺预试验摸索；③评价指标的含义表述不清，如“黄芩甙含量%”；③所选定的方案在正交表中不含或与直观分析的结果不一致时，未进行说明或进行验证；④多指标评价时，应用综合评分法计分所设计的权重系数缺乏依据。（3）纯化工艺：①醇沉：未考察醇沉前药液浓缩程度、醇沉浓度、放置时间、放置温度等因素对有效成分的影响，未与醇沉前比较；可以通过正交试验，也可以单因素逐个做。②高速离心法：未提供具体的工艺条件（如药液的相对密度、转速）；未说明高速离心前后有效成分的变化；3000～4000转/分的转速偏低。③大孔吸附树脂法：未按有关技术要求提供树脂的相关资料及大孔树脂法纯化工艺的研究资料（尤其是未对成品中大孔吸附树脂的有机残留物进行检测）。（4）挥发油包合工艺：①未提供包合工艺的研究资料；②包合试验的设计或内容过于简单，难以说明所确定的包合工艺条件是否合理。（5）浓缩与干燥工艺：未提供具体的工艺参数，如药液浓缩的程度（用相对密度表示，并注明测定温度）、干燥温度、真空度、喷雾干燥进出口的温度等。3（6）成型工艺：①未提供成型工艺的研究资料（如考察辅料种类、用量等因素对制成品质量的影响，并对成型工艺条件进行优选等）；②成型工艺影响因素考察或工艺条件优选时缺乏量化的评价指标，如丹皮酚直接加入颗粒中压片。③未提供辅料的标准出处和复印件。（7）灭菌：①含生药粉的制剂，未说明入药前生粉的灭菌方法或措施；②制法中未说明灭菌的工艺条件（如温度、时间、照射剂量等）；③未提供灭菌条件选择的实验依据。4、中试生产数据（1）提供的数据不全，常遗漏的数据包括：中间体得量、辅料量、及质量检测数据；（2）成品率过高（≥100%）或过低（80%左右）；（3）工艺改进后未重新提供三批中试样品的生产数据，考察工艺的稳定性。（二）、质量标准及起草说明7、10号资料药材的质量标准1、多品种来源的药材：（1）未在标准中明确实际生产投料所选用的品种；如粉葛和野葛（2）未说明生产所用药材的产地，最好固定一个产地。2、法定标准中未收载的品种：（1）未提供药材标准的研究资料；（2）未提供药政部门下发的药材标准的正式批件。3、地方标准中收载的品种：未提供药材的含量测定数据（三批以上）和稳定性试验资料。4、药材的含测与含量限度：（1）未说明含测用药材的产地；（2）未提供不同产地药材的含测数据；（3）制剂与药材的含测方法不同时，未对二种方法的含测数据进行对比；（4）所订药材含量限度低于现行药典中规定的限度。5、药材的炮制方法应明确：如山楂和焦山楂6、贵细药材未明确品种：人参还是红参，所用的熊胆是熊胆还是熊胆粉，麝香是麝香还是人工麝香等。成品的质量标准1、处方的书写：（1）未注明药材的炮制方法，如延胡索（醋炙）；制川乌等（2）未按君、臣、佐、使顺序排列；（3）将辅料列入处方中，与药典格式不符。2、鉴别：（1）鉴别药味数不够（不足处方药味数的1/3）；（2）未提供TLC4照片，或提供的TLC照片特征斑点不清晰；（3）君药或贵细药未鉴别或提供鉴别研究资料；（4）某些属多品种来源药材的TLC鉴别研究中未对多个品种的TLC图谱进行对比。（5）处方中同时含有相同成分的药材，未增加对照药材进行鉴别。如处方中同时有人参和三七，黄连和黄柏，当归和川芎，大黄与何首乌或虎杖。3、检查：（1）未提供三批以上制剂的检查数据（如水分、粒度、pH值、相对密度等）；（2）未提供重金属、砷盐检查的研究资料。（3）含动物药材的未进行沙门氏菌的检查。4、含量测定（1）含测指标与方法的选择：①未提供或说明含测指标选择的依据；②可采用专属性强的方法（如HPLC法）测定制剂中的具体指标成分（如人参皂甙Rg1），但却选用专属性差的方法（如比色法）测定某类成分（如人参总皂甙）。③含测指标选择不合理，如大黄仅测游离蒽醌的含量。（2）方法学考察：①未提供测定条件选择的有关图谱（如用于测定波长选择的对照品光谱图；用于分离条件选择的对照品、供试品及阴性对照品的HPLC或TLCS色谱图）；②未对供试品制备方法（如提取方式、提取溶剂、提取时间）进行优选；③含测时供试品含量超出线性范围；④TLCS法中未提供异板精密度试验数据，或未用含量表示异板精密度试验数据；⑤未用供试品进行稳定性试验；⑥回收率试验资料中，未说明试验用样品的批号、含量；未提供固体样品的称样量数据，或5份称量数据完全相同（不合常理）；未说明对照品的加入方法；回收率的计算方法有误，如用下述公式计算：回收率%=[（测得量-加入量）/样品含量]×100%。（3）含量限度：①按药材含量计算，所订成品含量限度偏低，但未予以说明或从工艺方面分析其原因；②根据实测样品含量数据所订含量限度低于平均值的20%或超出平均值的±20%。（4）对照品纯度：①未说明所用对照品的来源、纯度，或未提供纯度测定的方法与相关图谱；②对中国药品生物制品检定所提供的对照品未说明是否为“含测用”；③对自制对照品，未提供其结构确证的研究资料或有关图谱，或未进行光谱解析。（5）标准复核：质量标准修改后新增的项目未经省所复核，省所复核的结果与自检结果相差较大，未解释原因。5（三）、其它6、89、11、12号资料1、申请表的填写：（1）制剂规格表述不符要求，如包衣片的规格未用每片片芯重表示；（2）处方药味书写与药典不符或与所提供的质量标准不符，如标准中处方药味注明了炮制方法，而在申请表中未注明。2、与质量有关的理化研究资料及文献资料：（1）文献资料过于陈旧；（2）未提供主成分的理化性质与结构式；（3）未提供处方药味的有关理化性质的实验研究资料，如某些可用TLC法鉴别的药物未提供其鉴别试验资料（包括未成功的试验资料）。3、稳定性试验：（1）未用当月生产批号的样品进行“0月”测定，如样品批号为“980525”，而“0月”数据试验日期为1999年1月20日；（2）卫生学检查中“细菌总数”与“霉菌总数”未用具体数据表示其检测结果；（3）工艺修改后未重新提供三批样品的稳定性试验资料；（4）质量标准修改后，未在稳定性试验资料中列入增加的检测项目或补做稳定性试验；（5）采用供质量标准研究的同批号样品进行稳定性试验（不符合常规）。4、自检报告与复核报告：（1）自检与复核的样品批号不同；（2）检测数据相差较大（如含量、水分、崩解时间等）。二、药理方面的常见问题（一）药效学资料13号1、药效学试验在中药新药研究中的地位问题（1）中医证的模型、西医病的模型，目前医学界公认的不多，远远不能适应中药新药研究的需要。（2）人和动物的生理过程有着较大差距，动物试验只能作为参考，药效的最终确认必须以临床为依据。（3）目前中药新药的审评没有一个固定的尺度，随意性大，所以呼吁对于某些研究得较多的类别的药物尽快出台药效学研究指南。2、不同类别的新药对药效学的要求三类新药应要求对其适应症相关的指标进行较为全面的试验，四类新药不需要研究得非常全面，只要选择几个可行的指标与原剂型比较就可以，一、二类新药应要求对其适应症进行较深层次的研究，但指标选择不宜过宽，因为它不同于三类新药需针对那么广泛的临床症状。6由于三类、四类药物之间药效学研究缺乏统一标准，对适应症相近的药物，甚至会看到四类药研究指标反较三类药详细的情况。一般来说，三、四类中药新药的药效学试验即使没有很好的阳性结果，也应该让其上临床进行验证，但如为一、二类新药，应尽可能地观察到与临床适应症相关的药效学试验阳性结果，可能的情况下，还应尽可能探讨其作用机理。例如：“××口服液”主要药效仅做了体外抑菌抗病毒，体内抑菌，未做体内抗病毒，只做了一种发热模型的解热试验和简单的镇咳试验。而另一个四类制剂——“××饮胶囊”，做了体内、外抗病毒，一项解热，两项抗炎，两项免疫指标，较前者详细。3、指标设计中应注意的问题：“临床经验─药理试验─临床验证”的过程。中药新药药效学药效学指标的设计应以临床经验为指导。主要药效学指标最好对（西医）病不对（中医）证，重在观察客观指标和客观记录。传统中药组方适应症一般比较宽泛，功能主治的描述有其特殊性，如常见的“活血化瘀”、“清热解毒”、“补气养血”、“滋阴润燥”、“补肾助阳”等，在药效学研究中虽有部分不甚成熟的动物“证”的模型，但不同申报材料对功效的理解，具体动物模型的选择上差别很大。目前中药新药对临床适应症已有严格的限定，往往将适应症局限为某一具体的西医病症。因此，例如：“××总甙”临床拟用于智力障碍，健忘，老年痴呆，症见肾虚髓海亏空，药效学试验除进行相关的学习记忆、改善脑供血指标外，还专门利用“氢化可的松小鼠肾阳虚模型”观察受试药物对学习记忆功能的影响，并观察“阳虚”动物死亡率。这样利用中医证的病理模型是合理的。“××止痛消肿贴膏”与“××液”同为四类药，在功能主治中都有消肿止痛、活血化瘀作用，针对“活血化瘀”功效，两家申报单位都提供了试验资料，前者的化瘀试验是观察大鼠尾根部被重物击打致急性挫伤的消肿作用，而后者则观察对肾上腺素、冰水致血瘀大鼠的改善血液流变学作用，显然，前者对化瘀作用的观察，更能反映受试药物的临床功效。4、主要指标与次要指标的关系问题：就指标设计而言，针对主症的主要药效学指标应该做深做透，而与主症相关性较差的指标可少做或不做。例如：7××酊是一个治疗牙痛的外用酊