孕妇及哺乳期女性患者的临床用药

妊娠期合理用药近数十年来，人类的平均寿命明显延长。这与孕产妇(妊娠期到产后42天内)和新生儿的死亡率显著下降有关。药物的使用对保护母婴的健康起着重要作用。解放初，全国婴儿（出生到1岁）死亡率高达２５０‰。2001年我国孕产妇死亡率、婴儿死亡率由１９９５年的５６.２／１０万和３３.２‰下降到2001年的48.44／１０万和16.95‰。据WHO报道，全世界每年约有50万孕、产妇死亡，发展中国家孕产妇死亡率比发达国家高200倍。据联合国有关组织不完全统计，在２０００年全球发生的５２９０００起孕产妇死亡事故中，９５％发生在非洲和亚洲。在药物明显降低孕产妇和新生儿死亡率的同时，药物致新生儿畸形也明显增加，反应停致海豹肢体畸形为典型代表。导致孕妇因害怕新生儿畸而形盲目拒绝用药，使病情加重，甚至耽误了疾病的治疗。国外报道1971年孕妇用药率为97%，而1987年美国达拉斯医院孕妇用药率46%，英国35%用药，早期用药仅6%。妊娠期是妇女一生中的特殊阶段。妊娠期应如何合理用药以保证母婴安全至关重要。此期的合理用药应了解妊娠期的药代动力学特点，还必须考虑到给孕妇用药时，药物经胎盘对胎儿以及新生儿的药理作用，以正确选择对胚胎、胎儿、新生儿无害而对孕妇所患疾病有效的药物。第1节妊娠期母体药代动力学特点为满足胎儿生长发育的需要，孕妇体内各系统发生一系列适应性生理变化，妊娠晚期变化更明显。孕妇对药物的处置均有不同程度的改变。1.药物的吸收妊娠时胃酸分泌减少，胃肠活动减弱，使口服药物吸收也减慢，达峰时间推后，生物利用度下降。早孕呕吐也是影响药物吸收的原因。如需药物快速发挥作用，当采用注射给药。2.药物的分布妊娠期孕妇血浆容积增加约3550%，血浆增加(约50%)多于红细胞增加(约25%)，故血液稀释。体液总量平均增加8L，细胞外液增加约1.5L，故妊娠期药物分布容积明显增加。脂肪组织属总分布容积的一部分，其增加对脂溶性药物具有重要意义。此外，药物还会经胎盘向胎儿分布。一般而言，孕妇血药浓度低于非孕妇，这一影响如果没有其他药代动力学变化补偿，则药物需要量应高于非妊娠期妇女。3.药物与蛋白结合妊娠期虽然合成清蛋白的速度加快，但因血容积增加，使血浆清蛋白浓度降低，形成生理性血浆蛋白低下。同时，妊娠期很多蛋白结合部位被与妊娠有关的激素占据，蛋白结合能力进一步下降，使药物游离部分增多，故孕妇用药效力增高；而且药物被肝脏代谢及肾消除量增多，并能经胎盘输送给胎儿，因而在考虑药物作用时，应兼顾血药浓度及游离型和结合型的比例。体外试验证实妊娠期药物非结合部分增加的常用药物有：地西泮、苯巴比妥、苯妥英钠、利多卡因、哌替啶、地塞米松、普萘洛尔、水杨酸等。4.药物的代谢妊娠时肝血流量改变不大，但肝微粒体酶活性有所增加。这与妊娠时孕激素浓度升高，导致肝微粒体酶活性增加有关。5.药物的排泄妊娠期肾血流量增加25%50%，肾小球滤过率增加50%，肌酐的含量可下降至＜0.7mg/dl(＜62μmol/L＝)。多种药物的消除率加快，尤其是主要经肾排出的药物，如注射用硫酸镁、地高辛及碳酸锂。但在妊娠晚期由于仰卧位时肾血流量减少，使药物由肾排出延缓，所以孕妇应采用侧卧位以促进药物排泄。第2节药物在胎盘的转运妊娠过程中，母体——胎盘——胎儿形成一个生物学和药代动力学单位即母体——胎盘——胎儿单位（Maternal-placental–fetalunit，MPFU）。其中胎盘起着重要的传送作用。一、药物在胎盘的转运部位胎盘功能复杂。胎血和母血不直接相通，绒毛上皮将母血与胎儿血隔开，所以也称为“胎盘屏障”。“胎盘屏障”由滋养层合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基膜及毛细血管内皮细胞5层次所构成，称为血管合体膜（vasculo-syncyticalmembrane，VSM）。胎盘转运作用将母血中物质主要是通过血管合体膜到胎儿血中。药物转运与膜的厚度负相关，而与膜的面积正相关。随着妊娠发展，绒毛数目增多，每个绒毛体积变小，绒毛直径由早孕时0.3mm渐缩小到足月妊娠时仅0.0250.05mm。因此，母儿接触的表面面积愈来愈大。随着妊娠发展，合体细胞层变薄，由早期的25μm逐渐变为2μm，妊娠晚期VSM厚度仅为早期的10%左右。随着妊娠发展，绒毛内毛细血管腔逐渐扩大，与合体细胞接近，有利于母儿血间的物质交换。胎盘绒毛与母体直接接触的面积约10～15m2。二、胎盘的转运药物的方式药物经胎盘转运可以看作与穿过体内其他生物隔膜相同（如血脑屏障、肠管屏障）。在妊娠的不同阶段，不同物质的转运速度不相同。经胎盘转运速度有调节性，符合胎儿对每一种物质的需要。胎盘转运活动有以下几种形式：1.扩散作用物质分子按物理化学性能（Fick氏原则），被动的从高浓度向低浓度移动。扩散作用不耗能，脂溶性高、分子量小、不带电荷的物质易通过血管合体膜，如水、尿素、气体（O2、CO2）。有些物质扩散速度快，超过其物理、化学性质，是借助于胎盘的一种特异载体系统，促进了扩散作用，称为“促易扩散”，例如葡萄糖是用此种方式通过胎盘。2.主动转运物质分子借助于载体系统由低浓度区逆向扩散到高浓度区，需消耗能量。氨基酸、水溶性维生素、钙、铁及免疫球蛋白用这种方式通过胎盘。3.胞饮作用母体血浆小低等大分子物质被合体细胞吞裹入细胞内，直接进入胎儿血中。大分子物质如蛋白质、病毒及抗体等经此种方式被输送过胎盘。4.膜孔或裂隙通过少见的转运方式。直径1μm，分子量小于100的药物可以通过。5.经代谢转变为可转运的物质核黄素只有被胎盘以黄素腺嘌呤二核苷酸的形式摄取后才能由母体转运至胎儿，随之又裂解为游离的核黄素再被释放入胎儿的血液中。三、药物通过胎盘的影响因素胎盘的屏障作用有限，多数药物可通过胎盘达到胎儿体内。抗生素、维生素、阿托品、氯丙嗪、巴比妥类、乙醚等都迅速通过胎盘。药物通过胎盘的过程称为“胎盘转运”（Placentaltransfer），胎盘膜和血脑屏障一样都是脂质屏障，由磷脂构成，具蛋白质性质，其实质为生物膜转运。药物经胎盘转运速度受以下因素影响。1.药物的脂溶性脂溶性对转运作用很重要。脂溶高化合物容易经过胎盘扩散到胎儿血液循环，如安替比林、硫喷妥钠。相反，脂溶低化合物不易经过胎盘，如肝素、筒箭毒。2.药物离子化程度离子化程度低的通过生物膜转运快。Na+、K+、CL-通过血管合体膜较快，但比水、尿素等慢。氯琥珀胆碱和肝素是高离子化药物，经胎盘转运速度非常慢。3.药物分子的大小一般来说，较小分子量物质比大分子量物质扩散速度快。分子量250至500的药物大多数穿过胎盘都较容易。分子量700～1000的物质如多肽及蛋白质穿过胎盘较慢，分子量大于1000很少能够通过胎盘。4.与蛋白结合能力药物与蛋白结合能力的高低与通过胎盘的药量成反比。药物与蛋白结合后分子量较大不易通过胎盘。5.胎盘血流量正常孕妇妊娠末期子宫血流量约500～700ml/min，相当于心输出量的10%；其中80%灌注胎盘，其余20%灌注子宫和内膜。胎盘血流量有改变时能明显地影响药物经胎盘的转运。合并先兆子痫、糖尿病等全身性疾患的孕妇，胎盘可能发生病理组织变化，能破坏胎盘屏障，可使正常不能通过胎盘屏障的药物变得可以通过。四、胎盘的药物代谢胎盘也具有比较完整的混合功能氧化酶系统，这个系统有与肝细胞相似的对药物进行生物转化的功能。可使皮质醇及泼尼松转化为失活的11-酮衍生物；地赛米松则以原型通过胎盘进入胎儿体内。但是胎盘中酶的含量和对药物处理的能力都明显的比肝细胞低。在胎盘中可发生药物结合反应，如由尿苷二磷酸基葡萄糖醛酸基转移酶所进行的与葡萄糖结合。在胎盘中的酶系统也与其他组织，如肝脏中的酶系统相似，也可被某些生物异源性物质如药物发生诱导，使其活性和含量增加，代谢药物能力加强。例如给母体应用3-甲基胆碱之后，胎盘芳香烃羟化酶的活性可明显提高。第3节胎儿的药代动力学特点胎盘不能有效保护胎儿免受药物影响，大多数药物可经胎盘进入胎儿体内。有相当多的药物代谢后形成有害物质，致胚胎死亡或畸形。在胎儿时期，其药代动力学有不同于成年人的特征。一、药物在胎儿体内的吸收1.胎盘转运是药物的主要吸收方式，药物由脐Ｖ→肝→胎儿全身，通过肝脏时亦存在首过效应。2.羊膜转运药物于羊水中。由于羊水中蛋白含量仅为母体的1/10～1/20，游离型药物比例增大，可经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收（妊娠第12周后），后者形成药物的羊水肠道循环。二、胎儿药物的分布血循环量对胎儿体内药物分布影响大，肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高。约有60%～80%脐静脉血经经肝脏，故肝脏药物浓度高，形成胎儿的肝脏首关效应；胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统。另一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏直接进入右心房，药物经肝脏代谢减少，活性药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度提高，这在对母体直接快速静脉注射药物时值得注意。正常状态下，母血pH为7.4，胎血pH为7.25，这一差异能影响非结合型药物的解离度，进而影响其胎盘转运。如有机酸分布达到平衡时，母血中浓度高于胎儿血，如胎儿血中吗啡浓度可高于母体血浓。药物与胎儿血浆蛋白的结合由于胎儿的血浆蛋白含量低于母体，故胎儿药物血浆蛋白结合率低于母体，胎儿体内游离型药物比例较高，易于进入组织。三、胎儿药物代谢许多药物的代谢在肝脏进行，而胎盘和肾上腺也承担某些药物的代谢任务。1.肝脏代谢自妊娠三个月起，富含微粒体酶的滑面内质网开始出现在胎儿体内，胎儿肝脏开始具有代谢药物的能力并逐渐成熟。但与成年人相比，其代谢能力低仅为成年人肝脏药物代谢酶水平的30%50%，因而出现某些药物浓度高于母体，如孕妇用巴比妥、VitB和VitC后，胎儿药物浓度较母体高一倍或数倍。2.肝外代谢与成年人相比胎儿肝外代谢所起的作用较大，主要发生在胎盘和肾上腺。如前所述，胎盘含有大量的药物代谢酶，对多种内源性物质及外来物质代谢起着重要的作用。胎儿的肾上腺比成年人大，且具有很高的细胞色素P450酶活性，对甾体激素类药物的生物转化起极为重要的作用。多数药物代谢后其活性下降。但有些药物的代谢产物具有毒性。如本妥英钠代谢生成对羟基本妥英钠，后者干扰叶酸代谢，呈现致畸作用。三、胎儿药物的排泄妊娠1114周开始胎儿肾已有排泄作用，但肾小球滤过率低，药物及其代谢产物排泄慢。肾排泄并不是十分有效的排泄途径，因为经肾排泄的药物或代谢物转入羊水又被胎儿吞咽再吸收。药物及其代谢产物通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径。代谢后极性和水溶性均增大的药物，如沙立度胺（反应停）致畸是因为其水溶性代谢产物在胎儿体内蓄积所致。二、胎儿的药物治疗学随着现代科学的发展，宫腔内诊断技术、分子生物学技术及影像学诊断技术已有明显进步，使宫内诊断并治疗胎儿疾病成为可能。如给孕妇间断吸氧并用药治疗胎儿心率失常，肾上腺皮质激素（地塞米松）促进肺成熟等，临床证明有效。目前临床已使用的胎儿药物有1.肾上腺皮质激素（地塞米松）促进胎儿肺分泌表面活性物质，促进胎儿肺成熟，预防早产儿呼吸窘迫综合征和透明膜病；2.严格应用低苯基丙氨酸饮食使孕妇血苯基丙氨酸浓度低于100mg/L，有效降低由于过多的苯基丙氨酸导致的胚胎畸形发生率；3.从妊娠第10周开始给予孕妇地塞米松口服抑制胎儿的肾上腺皮质增生，预防先天性肾上腺皮质增生的女婴外阴男性化；4.静脉给予孕妇维生素B125mg/d，可使母体血维生素B12浓度升至正常6倍以上治疗甲基丙二酸血症，减少畸形发生率。第4节妊娠期合理用药孕妇患病可影响胚胎和胎儿，用药治疗有利于胚胎和胎儿的生长发育。但所用药物有时对胚胎和胎儿造成损害，其损害程度与胎龄密切相关。一、妊娠期用药目的和注意事项1.保胎防止流产在怀孕期间不能应用具有收缩子宫平滑肌的药物，如麦角、脑垂体后叶素、催产素、奎宁等；剧烈的泻药如硫酸镁，也可以引起子宫和盆腔充血，以致子宫收缩；利尿药如氯噻酮、速尿、氨苯蝶啶等。在怀孕期间，孕妇因病需服用药物时，多喜欢选用中药。但是中药并非都是绝对安全的，对于妊娠妇女来说，有许多中药属于禁用或慎用范围。如活血破气类药物，桃仁、红花、归尾、三棱、莪