19抗动脉粥样硬化药

1.掌握他汀类调血脂药的作用特点、用途及主要不良反应；熟悉苯氧酸类调血脂药的作用特点及用途；了解其他调血脂药的调血脂作用。2.初步具有观察本类药物的疗效及不良反应的能力，并具有对患者及其家属进行相关护理宣教的能力。23概述血管内皮细胞受损是动脉粥样硬化发生的始动机制，脂质代谢障碍为动脉粥样硬化的病变基础。在受损血管内皮细胞中，首先有脂质和复合糖类积聚、出血及血栓形成，进而纤维组织增生及钙质沉着，并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化，导致动脉壁增厚变硬、血管腔狭窄。动脉粥样硬化（AS）发生的病理过程：•动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样•动脉管壁增厚变硬、失去弹性和管腔狭窄。4概述动脉粥样硬化5概述动脉粥样硬化主要发生在大、中动脉，特别是冠状动脉、脑动脉和主动脉，一旦发展到足以阻塞动脉腔，则该动脉所供应的组织或器官将缺血或坏死。因此，动脉粥样硬化（AS）是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要原因。动脉粥样硬化（AS）发生的病理过程：6概述动脉粥样硬化发生的危险因素：动脉粥样硬化是一种多危险因素所致的慢性进展性疾病。目前已知与AS发生和发展密切相关的主要危险因素有吸烟、高血压、糖尿病和高血脂症等。数十年前，人们已经认识到防治脂质代谢障碍是预防动脉粥样硬化和冠心病的重要措施。73.多烯脂肪酸类：亚油酸等2.抗氧化药：普罗布考1.调血脂药（1）影响胆固醇合成:HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）洛伐他汀、辛伐他汀（2）影响胆固醇吸收:胆汁酸结合树脂考来烯胺（3）影响脂蛋白合成、转运及分解：贝特类：氯贝特、吉非贝齐烟酸类：烟酸8第一节调血脂药血脂血浆中所含脂类的总称，主要是：①胆固醇（Ch），机体合成类固醇激素的重要原料。合成部位：肝脏②甘油三酯（TG），含量最多，是机体储存能量的形式。储存部位：脂肪组织9临床上:空腹血浆总胆固醇或甘油三酯持续超过正常上限→高脂血症总胆固醇(TC)＞5.72毫摩尔/升(200mg/dl)甘油三脂(TG)＞1.70毫摩尔/升(150mg/dl)第一节调血脂药血脂在血浆中以脂蛋白（血脂+载脂蛋白apo）形式运输，所以高脂血症也可以认为是高脂蛋白血症。10HDLLDLVLDL,IDL25nm20–25nm“坏”脂蛋白：促进AS产生CM：乳糜颗粒VLDL：极低密度脂蛋白IDL：中间密度脂蛋白LDL：低密度脂蛋白8–10nm“好”脂蛋白：HDL:高密度脂蛋白脂蛋白的类型脂蛋白的运转代谢脂蛋白的运转代谢可分为外源性和内源性两条途径。外源性途径运转自小肠进入的外源性脂质，饮食摄入的甘油三酯和胆固醇在小肠细胞内形成大颗粒的乳糜微粒，CM是的主要形式。内源性途径运转来自肝脏和小肠以外的内源性脂质，VLDL是的主要形式，LDL是的主要形式，LDL功能之一是为许多肝外细胞供应胆固醇。HDL主要由肝合成，主要功能是参与胆固醇的逆向转运，即，具有的作用。第一节调血脂药12乳糜颗粒(CM)：转运外源性脂肪(甘油三酯,TG)极低密度脂蛋白(VLDL)：转运内源性甘油三酯低密度脂蛋白(LDL)：将胆固醇从肝内→肝外组织（供细胞利用）高密度脂蛋白(HDL)：将肝外组织的胆固醇→肝内。故HDL可降低血浆胆固醇的浓度。第一节调血脂药临床研究发现：LDL含量多→动脉粥样硬化发生HDL含量多→动脉粥样硬化消退所以，LDL越低越好，HDL越高越好13高脂蛋白血症的分型类型升高的脂蛋白ChTG动脉粥样硬化的危险疾病名称ⅠCM++++－家族性高乳糜微粒血症ⅡaLDL++－高度高胆固醇血症ⅡbLDL+VLDL++++高度混合型高脂血症ⅢIDL++++中度家族性高脂血症ⅣVLDL+++中度高甘油三酯血症ⅤCM+VLDL+++－混合型高甘油三酯血症14第一节调血脂药调血脂药是指能改善脂蛋白代谢异常，对动脉粥样硬化具有防治作用的药物。包括：一、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制药：他汀类二、胆汁酸结合树脂：考来烯胺等三、烟酸类：烟酸四、苯氧酸类：贝特类15一、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制药药物：辛伐他汀（lovastatin）洛伐他汀（simvastatin）普伐他汀（pravastatin）氟伐他汀（fluvastatin）第一节调血脂药16乙酰CoAHMG-CoA甲羟戊酸鲨烯HMG-CoA还原酶胆固醇（他汀类，statins）他汀类药物结构与HMG-CoA相似,可竞争性抑制肝细胞合成胆固醇过程中的限速酶-HMG-CoA还原酶，减少内源性胆固醇合成，代偿性地增加肝细胞膜LDL受体数量并提高其活性，使血浆LDL的清除增加。17一、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制药辛伐他汀（simvastatin）【药理作用】降低LDL-C，降TC次之，对TG的作用较弱，可使HDL-C轻度升高。调脂作用呈剂量依赖性。【用途】治疗以胆固醇升高为主的高脂蛋白血症，特别是伴有LDL-C升高者可作为首选药，对杂合子家族性或非家族性Ⅱa型高脂蛋白血症疗效最好。也可用于Ⅱb型和Ⅲ型高脂蛋白血症以及2型糖尿病、肾病综合征引起的高胆固醇血症。对病情严重者可与胆汁酸结合树酯合用。一、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制药辛伐他汀（simvastatin）【不良反应及注意事项】1.一般反应：轻度胃肠症状、头痛或皮疹等。2.偶见肝毒性，少数患者出现转氨酶升高，停药后可恢复。3.大剂量用药者可出现肌痛、无力、肌酸磷酸激酶（CPK）升高等肌病表现。用药期间应定期检查肝功能，有肌痛者应检测CPK，必要时停药。孕妇、哺乳期妇女及转氨酶持续升高者禁用。骨骼肌毒性横纹肌溶解症肝脏疾病者应注意肝功能变化二、胆汁酸结合树脂考来烯胺（cholestyramine，消胆胺）考来替泊（colestipol，降胆宁）【药理作用】为阴离子交换树脂，吸附肠内胆汁酸形成螯合物，阻断胆汁酸肝肠循环和重复利用，促其从肠道排泄。因胆汁酸减少，促进内胆固醇向胆汁酸转化，从而消耗大量胆固醇，降低TC、LDL-C的水平。207a-羟化酶胆固醇胆汁酸考来烯胺胆汁酸螯合物重吸收【用途】用于治疗高胆固醇血症为主的高脂蛋白血症，主要用于IIa型高脂蛋白血症。【不良反应及注意事项】长期应用，可引起脂溶性维生素缺乏，应注意补充。三、烟酸类烟酸（nicotinicacid）广谱调血脂药。大剂量用药能迅速降低血浆VLDL和TG浓度，LDL-C也下降，还可使HDL-C浓度增高。还具有抑制血小板聚集和扩张血管作用。对II、III、Ⅳ、Ⅴ型高脂血症均有效，其中对IIb、Ⅳ型者最佳。常见皮肤潮红、瘙痒、头痛等皮肤血管扩张作用。还可出现胃肠刺激症状，可诱发溃疡病。大剂量可引起血糖升高、尿酸增加、肝功能异常。四、苯氧酸类（贝特类）吉非贝齐(gemfibrozil)、苯扎贝特(bezafibrate)非诺贝特(fenofibrate,立平脂)、环丙贝特(ciprofibrate)【药理作用和用途】能明显降低患者血浆TG、VLDL-C、IDL含量，而使HDL升高。也有降低血小板粘附性和聚集性、有抗凝血和降低血浆粘滞度、增加纤溶酶活性等作用。主要用于以甘油三酯增高为主的高脂血症，即TG或VLDL升高为主，如IIb、III、Ⅳ型高脂血症，尤以III型效果更高，也用于2型糖尿病的高脂血症。四、苯氧酸类（贝特类）吉非贝齐(gemfibrozil)、苯扎贝特(bezafibrate)非诺贝特(fenofibrate,力平脂)、环丙贝特(ciprofibrate)【不良反应及注意事项】主要是胃肠道反应，表现为食欲不振、恶心、腹胀，饭后服用可减轻。偶有皮疹、脱发、视物模糊、血象异常、血清谷丙转氨酶增高等，故用药期间定期检查肝功能和血象。肝、肾功能不全，孕妇，哺乳期妇女及儿童禁用。24过度氧化和氧自由基可加速动脉粥样硬化，因此，防止氧自由基脂蛋白的氧化修饰，已成为阻止AS发生和发展的重要措施。可治疗各型高胆固醇血症。与其它调血脂药合用作用增强。常见胃肠道反应，偶见肝功能异常，个别患者Q-T延长，用药期间注意心电图变化，心肌损害者禁用。孕妇及小儿禁用。普罗布考(probucol)作用特点：1.调血脂：抑制胆固醇的合成、抑制食物中胆固醇的吸收、促进胆汁酸排泄等，降低TC、LDL和HDL水平。对血浆TG和VLDL一般无影响。2.抗氧化及抗动脉粥样硬化：阻断脂质过氧化，减少脂质过氧化物的产生，减缓动脉粥样硬化，降低冠心病的发病率。第二节抗氧化药多烯脂肪酸又称多不饱和脂肪酸类(polyunsaturatedfattyacids,PUFAs)，分为n-3（ω-3）型及n-6（ω-6）型两大类，前者调血脂作用较可靠。n-3型多烯脂肪酸包括二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)，主要来自于海洋生物如海藻、鱼及贝壳类中。EPA和DHA可明显降低TG及VLDL，升高HDL，从而起到防止动脉粥样硬化的作用。可用于治疗高甘油三酯性高脂血症，对心肌梗死患者的预后有明显改善。不良反应较少，长期或大剂量服用可出现出血时间延长，故有出血性疾病患者禁用。第三节多烯脂肪酸类动脉内皮损伤可导致动脉粥样硬化斑块的形成。所以保护血管内皮免受各种因子的损伤，是抗动脉粥样硬化的重要措施。硫酸多糖（polysaccharidesulfate）包括肝素（heparin）、硫酸类肝素（heparansulfate）、硫酸软骨素A（chondroitinsulfateA）、硫酸葡聚糖（dextransulfate）等。这类药物具有大量阴电荷，结合在血管内皮表面，能防止白细胞、血小板以及有害因子的粘附，因而有保护作用，主要用于缺血性心脑血管疾病的治疗及预防经皮冠脉成形术（PTCA）后再狭窄。第四节多烯脂肪酸类1.嘱咐患者注意饮食习惯和生活方式，采取控制饮食、加强体育锻炼、戒烟戒酒为主的综合治疗；其中，饮食治疗是最重要的，应长期坚持，适当体育活动可使体重减轻，从而降低血脂，若效果不佳，才辅以药物治疗。2.长期用药应定期检查血常规、血脂、血糖及肝功能；他汀类药物在晚餐或睡觉前服用疗效更好。3.观察患者应用烟酸后有无面、颈、耳发红或皮肤瘙痒症状，阿司匹林有助于减轻或缓解；有条件应定期检查血尿酸。4.单用一种调血脂，往往疗效不太理想，联合用药可得到较为满意的治疗效果，但应注意联合用药的安全性，尽量避免不良反应的发生。其中，他汀类+贝特类，如舒降脂与吉非贝齐合用时，肌病(骨骼肌毒性和横纹肌溶解症)的发生率可比单用一种药物时增高10-20倍。29原发性高脂蛋白血症和治疗药物类型升高的脂蛋白ChTG动脉粥样硬化的危险治疗药物ⅠCM++++－无ⅡaLDL++－高度他汀类，树脂ⅡbLDL+VLDL++++高度贝特类，他汀类，烟酸ⅢIDL++++中度贝特类ⅣVLDL+++中度贝特类ⅤCM+VLDL+++－无案例讨论患者，男性，59岁，体胖，一个月前健康体检时被医生诊断为:高血脂蛋白血症(IV型)给予洛伐他汀胶囊治疗，每日1次，每次20mg，晚餐时服用。现已服药4周，患者去医院复查血脂，结果显示血脂仍高，医生嘱其调整饮食，增加了洛伐他汀的剂量至每次40mg,每日1次。请问:为什么要增加剂量?如何调整饮食?分析1.服药4周后，患者复查血脂，结果显示血脂仍高，说明洛伐他汀胶囊用药剂量偏少，不能控制病人血脂，所以需增加剂量。2.用药期间应嘱病人注意改变饮食习惯和生活方式，采取控制饮食、加强体育锻炼、戒烟戒酒为主的综合治疗，特别是要以低脂饮食为主，并应长期坚持，从而降低血脂。选择题1.能明显降低血浆胆固醇的药物是()A、烟酸B、考来烯胺C、非诺贝特D、洛伐他汀E、吉非贝齐2.HMG-CoA还原酶抑制剂最严重的不良反应是()A、肌肉触痛B、肝脏损害C、溶血性贫血D、过敏反应E、横纹肌溶解症填空题1、调血脂药包括（）（）（）（）。2、以胆固醇升高为主的高脂血症，应选用（）（）（）。3、以甘油三酯升高为主的高脂血症，应选用（）（）（）。【课后思考题】1.以胆固醇升高为主的高脂血症，应选用哪类药物治疗？用药期间应注意哪些问题？2.苯氧酸类药物主要适合于哪种类型的高脂血症？