多发性硬化

多发性硬化Multiplesclerosis（MS）定义•中枢神经系统（CNS）白质脱髓鞘病变为主要特征的疾病—自身免疫性疾病，可能是遗传易感个体与环境因素作用而发生的自身免疫过程。发病率较高，呈慢性病程，倾向于年轻人罹患，而成为最重要的神经系统疾病之一。病因学及发病机制1病毒感染与自身免疫反应2遗传因素3环境因素（1）MS的确切病因及发病机制迄今不明。推测可能是病毒感染，但尚未从MS患者脑组织中发现或分离出病毒。60年代—麻疹病毒；80年代—人类嗜T淋巴细胞病毒I型（HTLV－I）。金武:金武:（2）目前认为MS可能是CNS的病毒感染后引起的自身免疫疾病，分子模拟学说。MS患者感染的病毒CNS髓鞘素蛋白和少突胶质细胞，可能存在共同抗原，aa序列相同或非常相近。（3）经典实验—用大鼠所做实验性自身免疫性脑脊髓炎。（4）MS患者csf中单个核细胞增多（csf—MNC），90%为T细胞，细胞因子具有强有力的免疫效应和免疫调节作用。（5）大多数MS患者csf-IgG指数和24小时合成率增高，检出寡克隆IgG区带，多种神经髓鞘素抗体，提示体液免疫机制的参与。2遗传因素MS遗传易感性可能是多基因产物相互作用的结果，遗传素质在MS发病中起重要作用。3环境因素MS发病率与高纬度寒冷地区有关。流行病学1MS患病率随所处的纬度增加，亦即离赤道愈远，MS发病率愈高。•赤道地区MS发病率〈1/10•高纬地区MS发病率〉40/10万（美国北部、加拿大、冰岛、英国、北欧、南新西兰等）•亚洲和非洲地区发病率较低〈5/10万215岁以后从MS高发病区移民至低发病区的人群发病率仍高，15岁以前移居者则发病率降低。提示15岁以前与某种外界环境因素接触可能在MS发病中起重要作用。•3遗传因素在人类MS易感性方面起作用。爱斯基摩人、西伯利亚的雅库特人、非洲的班图人、吉普赛人根本不患MS。•4MS与第6对染色体的组织相容性抗原HLA-DR位点相关，我国并非少见，但属低发区，与日本相似。病理以白质受累为主，髓鞘病变可累及大脑半球、视神经、脊髓、脑干和小脑，病灶位于脑室周围是特征性病理表现，在室管膜下静脉分布区，毗邻侧脑室体和前角。•大体标本：脑和脊髓冠状切面可见较多分散的脱髓鞘病灶，呈粉灰色、大小不一，形态各异，直径约1~20mm，最大可达整个脑叶白质，以半卵圆中心、内囊、脑室周围，尤其侧脑室前角最多.•我国急性脱髓鞘病灶多为软化坏死灶，呈海绵状形成空洞，与欧美典型硬化斑不同。•镜下所见：•早期新鲜病灶—只有脱髓鞘而缺乏炎性细胞反应，病灶外观染色较淡，边界不清楚，称为影斑（shadowplaque）•病变晚期轴突崩解，神经细胞减少，代之以神经胶质形成的硬化斑。临床表现•MS病变在空间上的多发性（CNS多个散在病灶），时间上的多发性（病程中的缓解复发），构成了MS临床经过及其症状和体征的主要特点。•1神经症状之前的数周或数月，多有疲劳、体重减轻、肌肉和关节隐痛•诱因：感冒、发热、感染、外伤、手术、拔牙、妊娠、分娩、过劳、精神紧张、药物过敏、和寒冷等。2我国MS多为急性或亚急性起病，病程中复发—缓解是主要特点，复发也多为急性或亚急性。•缓解期最长可达20年，复发次数可达10余次或数十次，通常每复发一次均会残留部分症状和体征，逐渐积累而使病情加重。•少数病例呈缓慢阶梯式进展，无明显缓解而逐渐加重。•3首发症状多为一个肢体或多个肢体无力或麻木，或二者兼有；单眼或双眼视力减退或失明，复视，痉挛性或共济失调性下肢轻瘫，Lhermitte征。•4MS的体征多于症状。有的患者主诉一侧下肢无力、共济失调或麻木感，临床检查可能证明有双侧锥体束征或病理征。•常见临床症状体征：•（1）肢体瘫痪•（2）视力障碍•（3）眼球震颤和眼肌麻痹•（4）其他脑神经受累•（5）共济失调•（6）感觉障碍•（7）发作性症状•（8）其他症状（1）肢体瘫痪•最多见，开始为下肢无力、沉重感，变为痉挛性截瘫、四肢瘫、偏瘫。•不对称性痉挛性轻瘫可能是MS最常见的表现。（2）视力障碍约占半数，多从一侧开始，隔一段时间又侵犯另一侧，亦可短时间内两侧受累。•视力障碍多发病较急，但有缓解复发的特点。•早期眼底无改变，后期可见视神精萎缩，可有双颞侧或同向性偏盲。（3）眼球震颤和眼肌麻痹•约半数病例可发生眼球震颤，水平眼震多见，也可见水平加旋转等，病变可位于脑桥的前庭神经核、小脑及其联系纤维。•复视是常见主诉，约占1/3，多侵及内侧纵束，导致核间性眼肌麻痹和一个半综合征。*核间性眼肌麻痹—累及内侧纵束特征：是向侧方凝视时同侧眼球内收不全，对侧眼球外展伴有粗大眼震。一个半综合征•病变累及一侧脑桥被盖部，引起该侧脑桥旁正中网状结构（pprf）或副外展神经核（同向运动皮质下中枢）受损，造成向病灶侧的凝视麻痹；因病变同时累及已交叉的支配同侧动眼神经核的内侧纵束，则同侧眼球也不能内收，仅对侧眼球可以外展。•核间性眼肌麻痹和眼球震颤是高度提示MS的两个体征。•若两者同时并存则提示有脑干病灶，并应高度怀疑MS的可能。（4）其他脑神经受累•面神经麻痹：多为中枢性，半球白质或皮质脑干束病损；少数为周围性，病灶在脑干。•可有耳聋、耳鸣、眩晕、呕吐和咬肌力弱等，病变在脑桥。•构音障碍和吞咽困难，病变在延髓和小脑。•年轻人发生短暂性面部感觉缺失或三叉神经痛常提示MS，系因侵及三叉神经髓内纤维。（5）共济失调•可见于半数患者，但charcot三主征（眼球震颤、意向震颤和吟诗样断续语言）仅见于部分晚期MS患者。(6)感觉障碍•半数以上患者可有肢体感觉异常缺失，可有深感觉障碍和Romberg征。•Lhermitte征：颈部过度前屈时，自颈部出现一种异常针刺感沿脊柱向下放散至大腿或达足部，是颈髓受累的表现。•痛性强直性痉挛发作：四肢短暂放射性异常疼痛，该部发生强直性痉挛，常与Lhermitte征并存。（7）发作性症状•极少以首发症状出现，多见于复发和缓解期。•最常见构音障碍、共济失调、单肢痛性发作、感觉迟钝、闪光阵发性瘙痒。•手、腕和肘部屈曲性张力障碍性痉挛，伴下肢伸直，卡马西平有效。•2%~3%MS患者可有一次或反复的痫性发作。（8）其他症状•病理性情绪高涨，欣快（eupholia）和兴奋。•多数病例表现抑郁、易怒和脾气暴躁。•有些病例表现为淡漠、嗜睡、强哭强笑、反应迟钝、智能低下、重复语言、猜疑和迫害妄想等精神障碍。•尿流不畅、尿急、尿频和尿失禁等膀胱直肠功能障碍，提示脊髓受损。小结•MS病灶散在多发，症状千变万化，症状和体征不能用CNS单一病灶来解释，常为大脑、脑干、小脑、脊髓和视神经病变的不同组合构成其临床症状谱。MS与治疗决策有关的病程分类•复发—缓解（R－R）型•继发进展型•原发进展型•进展复发型•良性型复发—缓解（R－R）型•临床最常见，约2/3患者疾病早期出现多次复发和缓解，可急性发病或病情恶化，之后可恢复，两次复发间病情稳定。继发进展型•约50%R－R型患者经过一段时间可转化为此型，进行性加重而不再缓解，出现渐进性神经症状恶化，伴或不伴有急性复发。原发进展型•约占10％，起病年龄偏大（40～60岁），呈渐进性神经症状恶化，轻偏瘫和轻截瘫在相当长时间内缓慢进展，出现小脑或脑干症状，常有进展性脊髓病，MRI显示钆（Gadolinium）增强病灶较继发进展型少，CSF也较少炎性改变。进展复发型•少见，发病后病情逐渐进展，并间有复发。良性型•约占10%，病程呈现自发缓解。实验室及其他辅助检查•1脑脊液检查（csf）•2诱发电位检查•3磁共振成像（MRI）⁶（1）MS患者CSF-MNC数正常或轻度增高，一般在15×10⁶／L以内；约1／3急性起病或恶化的病例可有轻到中度增高，但通常不超过50×10⁶／L，如超过此值则应考虑为其他疾病而非MS。•约40％MS患者CSF蛋白轻度增高。•（2）检测IgG鞘内合成•Csf-IgG指数：约70%以上MS患者增高。•Csf寡克隆带（oligoclonalbands，OB）：MS患者csf中IgG是CNS内合成的是诊断MS的csf免疫学常规检查。csf中存在OB带而血浆中缺如才支持MS的诊断。•MS患者csf可检出MBP、PLP、MAG和MOG等抗体或抗体生成细胞数明显增多。2诱发电位检查•视觉诱发电位（VEP）•脑干听觉诱发电位（BAEP）•体感诱发电位（SEP）3磁共振检查•具有识别临床不明显病损的高分辨能力，使MS诊断不再只依赖于临床。主要表现：（1）侧脑室周围类圆形或融合性斑块，呈长T₁长T₂信号，大小不一，常见于侧脑室前角于后角周围，融合型斑块多累及侧脑室体部；（2）半卵圆中心、胼胝体的类圆形斑块，脑干、小脑和脊髓的斑点状不规则斑块，呈长T₁长T₂；（3）多数病程长的患者可伴有脑室系统扩张、脑沟增宽等白质萎缩征象。诊断标准1983年PoserMS诊断标准（符合其中一条）1、临床确诊MS（CDMS）（1）病程中两次发作和两个分离病灶临床证据（2）病程中两次发作，一处病变临床证据和另一部位亚临床证据2、实验室检查支持确诊MS（ISDMS）（1）病程中两次发作，一个临床或亚临床病变证据，csfOB/IgG（2）病程中一次发作，两个分离病灶临床证据，csfOB/IgG3、临床可能MS（CPMS）（1）病程中两次发作，一处病变的临床证据（2）病程中一次发作，两个不同部位病变临床证据（3）病程中一次发作，一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据4、实验室检查支持可能MS（ISPMS）•病程中两次发作，csfOB/IgG，两次发作须累及CNS不同部位，须间隔至少一个月，每次发作须持续24小时鉴别诊断1、急性播散性脑脊髓炎•具有广泛性分散病灶的急性脱髓鞘脑病，表现发热、昏睡或昏迷，呈自限性和单相性病程。2、脑动脉炎、脑干或脊髓的血管畸形伴多次出血发作、系统性红斑狼疮、sjogren综合征、神经白塞病（behcet病）可类似复发性MS，应通过详尽病史、MRI、DSA等鉴别；•亚急性进展的脑干广泛脱髓鞘病变，累及传导束和脑神经可误诊为脑干胶质瘤，但病程可出现缓解，MRI也可区分。•慢性型布鲁氏病、神经莱姆病均可导致脊髓病或脑病，影像学可见多发性白质病变，有急性传染病史和流行病史。•3、脊髓型颈椎病•4、热带痉挛性截瘫（tsp）—HTLV-I相关脊髓病•5、大脑淋巴瘤治疗治疗主要目的是•抑制炎性脱髓鞘病变进展•防止急性期病变恶化及缓解期复发•晚期采取对症和支持疗法，减轻神经功能障碍带来的痛苦1、复发—缓解型MS的治疗（1）促皮质激素和皮质类固醇是治疗MS急性发作和复发的主要药物，具有抗炎及免疫调节作用，缩短急性期和复发期病程。1）、甲基强的松龙（methylprednisolong）：显效较快，作用持久，副作用较小，大有取代其他类固醇趋势5%葡萄糖500ml+甲强龙1000mg静脉滴注，3~4小时滴完，连用3~5天为一疗程；继之以强的松（prednison）60mg/d口服，12天后逐渐减量至停药。2）、ACTH：80u/d开始，静脉注射或肌肉注射一周；40u/d，4天；20u/d，4天；10u/d，3天。3).强的松(prednison):80mg/d口服一周;依次减为60mg/d,5天;40,5天;然后每5天减10,4~6周为一疗程.4).地塞米松(dexamethasone):30~40mg加入生理盐水50ml静脉缓慢推注,5分钟注完,短时间内使血药浓度达峰,1~2次可望控制急性发作;为避免复发可在第1\3\5\8\15天注射5次;也可用地塞米松20mg+氨甲蝶呤10mg鞘内注射,对急性发作及重症者效果尤佳,可于一周后再行第二次注射.(2)干扰素疗法:有较强的抗病毒作用,可增强患者免疫细胞的抑制功能.特别对R-R型MS已取得较满意疗效.在美国和欧洲被批准上市.(3)硫唑嘌呤(azathioprine):2~3mg/(kg,d)口服可降低MS复发率,但不能影响残疾的进展.(4)免疫球蛋白(Ig):静注大剂量免疫球蛋白(Ig)对R-R型MS有肯定疗效,可用免疫球蛋白0.4g/(kg.d),连续静注3~5日;可根