阿加曲班心内科ppt

达贝®—阿加曲班注射液抗凝治疗的新选择成分和规格•商品名:达贝•剂型:注射剂•规格:每支安瓿20ml:10mg•化学成分：阿加曲班•分子量：527，小分子•直接凝血酶抑制剂研究背景及国外使用情况阿加曲班中国日本韩国美国小分子直接凝血酶抑制剂2005年,SFDA批准上市急性脑血栓形成、慢性动脉闭塞症、ATⅢ缺乏患者血液透析的抗凝治疗等5个适应症Ⅱ型HIT患者的血栓形成的预防和治疗存在HIT风险的患者进行PCI的抗凝治疗急性脑血栓形成、慢性动脉闭塞症血栓形成机制示意图胶原内外源凝血途径凝血酶血小板激活ADPTXA2凝血瀑布血栓纤维蛋白血小板聚集X因子激活阿司匹林氯吡格雷肝素类药物阿加曲班抑制纤维蛋白生成ⅩⅢⅩⅢa阿加曲班纤维蛋白原纤维蛋白单体交联纤维蛋白凝血酶××抑制纤维蛋白生成，抑制ⅩⅢ活化，促进纤溶。阿加曲班的药代动力学血药浓度静脉用药后1-3小时，可达稳态血药浓度。半衰期较短(终端清除半衰期为39-51min)，停药后短期APTT或者ACT即可恢复代谢肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，基本不受年龄、性别和肾功能的影响。肝功能不全时应加强监测，并适当减量。PathophysiolHaemostThromb2002;32(suppl3):23–28新型抗凝剂的设计理念传统药物的局限性：•抗凝作用依赖于内源性抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）•大分子蛋白质类药物，不能深入血栓，存在抗原性•作用靶点多，安全性低1.直接抗凝直接与凝血酶催化活性位点结合，选择性强。凝血酶阿加曲班凝血酶ATⅢ肝素凝血酶纤维蛋白、肝素结合部位纤维蛋白原结合部位催化活性部位MarcelloDiNisio,M.D.,SaskiaMiddeldorp,M.D.,andHarryR.Büller,M.D.,DirectThrombinInhibitors,Thenewenglandjournalofmedicine,2006,11:1028-1040.直接间接020406080100120AGEMATCHEDCONTROLSIISTAGEIIISTAGEIVSTAGEATIIICorrelationbetweentheactivityofantithrombinIIIandthestagesofthevasculopathy.ThrombosisandCardiovascularDisease，Volume164,1984,pp65-80随着动脉闭塞症严重程度的增大，ATⅢ活性随之下降检验医学与临床，2O11年12月第8卷第24期•冠状动脉粥样硬化患者ATⅢ活性显著低于健康对照组JournaloftheAmericanCollegeofCardiology1999，Vol.33,No.5•PCI术后次日上午ATⅢ活性降低到70%以下的患者多达21%2.深入抗凝Blood.1998.92(6):2064-2074.ThrombosisandHaemostasis199574(3)962-8StraitPharmaceuticalournal2006Vol18No6肝素/低分子肝素达贝血栓中的凝血酶血栓中的纤维蛋白网比较阿加曲班肝素低分子肝素分子量527120005000结合态凝血酶是血栓形成的主要刺激物，具有始终保持酶活性、不被循环中的抑制剂灭活的特性•阿加曲班量效关系稳定，在较宽的剂量范围内不会引起aPTT的过度延长。TamaoY，etal;Jap.J.Pharm.Ther.1986;14:7–123.安全抗凝--量效关系稳定什么是HIT?•中文名：肝素诱导的血小板减少症•英文名：Heparin-InducedThrombocytopenia•定义：由肝素类药物引起的血小板减少，是一种抗体介导的药物不良反应，它将导致严重的血栓并发症。若同时并有血栓形成，则称肝素诱导的血小板减少症和血栓形成（HITT）肝素类药物：大分子蛋白质类药物阿加曲班：化学合成的小分子化合物，不会与肝素类抗体产生交叉作用3.安全抗凝--不引起HIT15HIT发生率、死亡率Heparin-inducedthrombocytopenia,aprothromboticdisease,HematolOncolClinNorthAmFunctionalcharacterizationofantibodiesagainstheparin-plateletfactor4complexinheparin-inducedthombocytopeniapatientsinAsian-Indians:relevancetoinflammatorymarkers,BloodCoagulationandFibrinolysisTemporalaspectsofheparin-inducedthrombocytopenia,NEnglJMed④ArgatrobanAnticoagulantTherapyinPatientsWithHeparin-InducedThrombocytopenia，Circulation死亡率25%-30％每年新发HIT被诊断与救治血栓并发症死亡使用肝素后，血小板减少达贝优势•药理作用机制先进抗凝不受内源性因素（ATIII）影响•拮抗游离态及结合态凝血酶，全面抑制血栓新生及延长深入抗凝安全抗凝直接抗凝抗凝作用可控不增加出血风险•不引起HIT达贝在ACS抗凝治疗中的应用达贝在ACS抗凝治疗中的应用•PCI术中抗凝•术后预防再栓塞•STEACS辅助溶栓治疗•NSTEACS抗凝治疗阿加曲班参见《阿加曲班美国说明书》给药方法•首剂量350μg/kg静推3～5min•维持量25μg/kg/min持续输入监测方法•给首剂量5～10min后，监测ACT•维持在300～450s美国PCI抗凝参见2011年5月日本获批新适应症术中•首剂量100μg/kg静推3～5min•维持量6μg/kg/min持续输入，•一直给药至术后4小时术后•若仍需抗凝治疗的，剂量减为0.7μg/kg/min（6支/Day）日本PCI抗凝适合中国的抗凝：301试验简介300例择期PCI患者（术前至少3h口服阿司匹林300mg和氯比格雷300mg）150例普通肝素组普通肝素100u/kg，先以半量推注造影检查；介入时再给另一半首剂量，术中监测ACT来补加适当肝素150例阿加曲班组首剂量200μg/kg（1支）静脉给予，用于造影；之后以6μg/kg/min持续静滴，直至手术结束。（每例共需3-4支）ACT≥250s为PCI术中抗凝达标的标准中华心血管病杂志June2013，Vol.41No.6,p480-483适合中国的抗凝：301试验简介•普通肝素组和阿加曲班组300例患者均成功完成冠状动脉造影及PCI，两组在置入支架的数量及手术持续时间差异均无统计学意义中华心血管病杂志June2013，Vol.41No.6,p480-483普通肝素组阿加曲班组P值每例患者置入支架的数量(枚)2.14±0.771.92±0.86＞0.05手术持续时间（min）88.9±21.382±19.4＞0.05•安全性评价普通肝素组阿加曲班组P值血栓事件(例)00＞0.05出血事件(例)30＞0.05给药后10min给药后60min手术结束普通肝素组343.32±44.70291.26±46.79247.16±41.38阿加曲班组289.60±20.88288.40±21.61278.65±20.51•普通肝素组有13例患者因ACT值＜250s，而追加1000u肝素，阿加曲班组有2例患者因ACT值＜250s而追加100μg/kg•阿加曲班组手术期间ACT值无显著变化，体现其有效性与稳定性两组患者给药前后ACT值的变化中华心血管病杂志June2013，Vol.41No.6,p480-483适合中国的抗凝：301试验简介术前给药后10min手术结束后60min普通肝素组35.68±3.04182.16±4.38169.13±6.35阿加曲班组37.18±3.7281.69±21.4956.21±15.68•两组在ACT均达标的情况下，阿加曲班组的APTT值小于普通肝素组，提示阿加曲班在提供同等预防接触性血栓能力的同时，对内源性凝血通路的影响相对较小。两组患者给药前后APTT值的变化中华心血管病杂志June2013，Vol.41No.6,p480-483适合中国的抗凝：301试验简介PCI术后抗凝—预防再狭窄成人每天2次，每次1支，适当量输液稀释，每次3h静滴。一般用药7天，可以根据症状适当缩短或延长用药时间。日本说明书：0.7μg/kg/min；国外文章：1μg/kg/min支架置入后，血管内皮发生物理损伤，内皮功能受到破坏，导致凝血酶生成、纤维蛋白聚集等一系列急性损伤；凝血酶在再狭窄过程中起着重要的作用CircJ2004;68:615–622达贝在ACS抗凝治疗中的应用•PCI术中抗凝•术后预防再栓塞•STEACS辅助溶栓治疗•NSTEACS抗凝治疗阿加曲班阿加曲班低剂量(38例)100μg/kg+1μg/kg/min30天内临床终点6h后调整剂量,目标aPTT:50-70s90min,血管造影,TIMI等级肝素(40例)70U/kg+15U/kg/h阿加曲班高剂量(47例)100μg/kg+3μg/kg/minTPA90min给予100mg125例AMI患者(发病＜6h)，口服阿司匹林STEACS辅助溶栓治疗JournaloftheAmericanCollegeofCardiology.1999;33(7):1879–1885.研究结果TIMIIII级比例普通肝素阿加曲班低剂量阿加曲班高剂量发病0-3小时56.6%61.9%58.3%发病3-6小时20.0%50.0%57.1%*对发病在3-6h的患者，高剂量的阿加曲班能显著增加TIMI达Ⅲ级的患者比例(P0.05)，增强t-PA的血管再通效果。安全性阿加曲班组大出血发生率较肝素组低。普通肝素阿加曲班低剂量阿加曲班高剂量大出血发生率10%（4/40）2.6%（1/38）4.3%（2/47）达贝在ACS抗凝治疗中的应用•PCI术中抗凝•术后预防再栓塞•STEACS辅助溶栓治疗•NSTEACS抗凝治疗阿加曲班2014AHA/ACCGuidelinefortheManagementofPatientsWithNon–ST-ElevationAcuteCoronarySyndromes2014年美国NSTEACS指南•4.3.2.5.Argatroban•Argatroban,adirectthrombininhibitor,isindicatedforprophylaxisortreatmentofthrombosisinpatientswithheparin-inducedthrombocytopenia,includingthoseundergoingPCI.Steadystateplasmaconcentrationsareachievedin1to3hoursafterintravenousadministration.Becauseofitshepaticmetabolism,argatrobancanbeusedinpatientswithrenalinsufficiency.Theusualdoseis2mcg/kgperminutebycontinuousintravenousinfusion,adjustedtomaintaintheactivatedpartialthromboplastintimeat1.5to3timesbaseline(butnot100s).•4.3.2.InitialParenteralAnticoagulantTherapyinPatientsWithDefiniteNSTE-ACS直接凝血酶抑制剂阿加曲班用于预防和治疗肝素诱导的血小板减少症患者的血栓形成，也用于PCI；在静脉给药1-3小时后达到稳态血药浓度；因为阿加曲班是通过肝脏进行代谢，所以能用于肾功能不