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神经内分泌免疫网络和疾病硕士研究生系统病理生理学教材贵阳医学院病理生理学教研室传统观点认为，神经系统和内分泌系统调节着动物和人体的机能活动。近2O年来，由于免疫学的迅速发展，使人们认识到在生物体内还存在着第三个大的调节系统--免疫系统。已经证实神经内分泌系统与免疫系统之间存在双向信息传递机制，即免疫系统不仅受神经、内分泌系统的调控，而且还能反馈调节神经、内分泌系统的某些功能。一、神经内-分泌-免疫网络这种相互作用的功能联系是通过神经、内分泌和免疫三大调节系统共有的化学信息分子与受体实现的。即免疫系统不仅具有多种神经内分泌激素的受体和细胞因子受体，并对来自神经内分泌组织的相应配体发生反应，而受神经内分泌系统调节；免疫器官组织还能合成多种激素和细胞因子而影响中枢神经和内分泌系统。Besedovsky首次提出体内存在神经-内分泌-免疫网络(neuro—endocrine—immunenetwork，NEIN)的假说。特别是随着分子生物学的发展，已逐步揭示出许多神经内分泌的介质、激素和免疫系统的淋巴因子、单核因子以及三个系统的细胞表面相关受体的存在及其理化生物学特性，使三个系统之间相互作用的机制得到阐明。(一)三系统间相互作用的物质基础1、受体免疫、神经及内分泌细胞表面存在细胞因子、激素、神经递质和神经肽类物质的受体，这类受体的存在构成了神经内分泌免疫作用网络重要的物质基础。（1）免疫细胞表面的受体目前已经肯定免疫细胞可以结合多种不同的激素、神经递质及神经肽，即免疫细胞上存在有相应的受体，而且不同免疫细胞上的神经递质及内分泌激素的受体都不仅相同。（2）内分泌组织中细胞因子受体无论是正常的内分泌组织还是源于内分泌组织的肿瘤细胞上均有细胞因子受体存在。（3）神经系统中细胞因子受体已证实，无论在基础状态下还是诱导后，脑组织中存在多种细胞因子的受体蛋白或相应的mRNA。2配体（1）免疫器官中的神经内分泌介质众所周知，淋巴组织和淋巴器官受神经支配，这些神经纤维伴随血管穿过被膜而进入淋巴组织，其性质为交感或副交感神经纤维。近年研究表明，支配中枢和外周器官的神经中含有多种肽能神经纤维分泌：P物质(SP)、血管活性肠肽(VIP)、降钙素基因相关肽(CGRP)、神经肽Y(NPY)、亮脑啡肽(L-ENK)、生长抑素(SS)、去甲肾上腺素(NE)、缩胆囊素(CCK)、乙酰胆碱(Ach)、神经降压素(NT)、甲硫氨酸脑啡肽(M-ENK)等活性物质。这充分表明，免疫组织和器官受到交感神经、副交感神经和肽能神经纤维的支配，体现出神经系统对免疫系统的直接影响。此外，免疫系统可直接分泌神经-内分泌肽类激素，如：ACTH、TSH,、GH、LH、CRH、P物质等。现已证明，这些神经内分泌激素的结构和功能与神经内分泌细胞所产生的完全相同。它们是神经内分泌系统和免疫系统之间双向作用的介质。这些物质可以通过旁分泌或自分泌的方式参与免疫、神经内分泌调节。（2）神经内分泌系统中的细胞因子内分泌系统中正常情况下就存在一些细胞因子，而且经诱导后还可以产生许多细胞因子。中枢神经系统也存在白介素和干扰素等细胞因子。脊髓的神经末梢中可以检测到IFN-样免疫活性物质。（二）激素、神经递质对免疫功能的影响1内分泌激素对免疫系统的影响大量的研究已经证明，激素可以导致免疫反应减弱或增强，这取决于激素的种类、剂量和时间。大多数激素起免疫抑制作用，如ACTH、生长抑素（SS）、雄激素、前列腺素等，都属于免疫抑制类内分泌激素，具体表现为抑制吞噬功能、降低淋巴细胞的增殖能力和减少抗体生成等。有部分激素，如甲状腺素、生长激素、P物质、-内啡肽(-END)、催产素和催乳素(PRL)等可增强免疫反应，属于免疫增强类神经激素，具体表现为促进淋巴细胞的增殖，使抗体产生增多，并可活化巨噬细胞，使吞噬功能增强。2神经系统对免疫系统的影响（1）条件性免疫反应研究发现，动物体内免疫反应可形成条件反射，这是中枢神经系统作用于免疫系统的有力证据之一。条件反射可以延长患自身免疫性疾病小鼠的寿命。另外，条件反射也可导致免疫增强效应。（2）中枢神经损伤对免疫功能的影响①下丘脑：前下丘脑损坏可导致有核脾细胞和胸腺细胞减少，降低刀豆球蛋白A(ConA)的促T细胞增殖反应和NK细胞活性，还抑制迟发性皮肤高敏反应(DTH)。损坏下丘脑中部导致T、B淋巴细胞减少。后部下丘脑损坏导致T辅助细胞／T抑制细胞比例的下降，还能促进肿瘤生长。②边缘前脑结构：损坏边缘前脑结构也影响免疫功能。损坏背侧海马或杏仁复合体可导致脾细胞和胸腺细胞数量一过性增加及对ConA的T细胞增殖反应增强。化学性损坏外侧隔区后，NK细胞活性增强，抗体生成反应下降，脾脏巨噬细胞分泌TNF-减弱，T细胞对ConA的淋巴细胞增殖反应增强。③大脑皮层：Renoux等提出大脑皮层能够调节免疫反应，并且具有左右差异。大面积损坏小鼠左侧的大脑皮层可导致T细胞数目和反应性下降，NK细胞活性下降，而对B细胞和巨噬细胞没有影响。右侧大脑皮层通过调节左侧大脑皮层的传出信号，似乎起到相反的作用。④脑干：损坏延髓尾侧网状结构和尾侧脑桥，可抑制DTH。损坏吻内侧网状结构和中缝核则可增强DTH。损毁网状结构还可伴随胸腺的退化。电损坏蓝斑后，大鼠的体液免疫和细胞免疫反应均降低。特异地损坏臂旁核，可导致胸腺细胞增殖反应减弱。（3）神经递质对免疫系统的作用按化学结构的不同将神经递质分为4类，即氨基酸类、单胺类、乙酰胆碱类和神经肽类。它们通过突触联系，调节钙离子通道和第二信使的信号开闭，进而对局部区域其它类神经末梢和免疫细胞发挥作用。各类神经递质通过还可以直接作用于免疫细胞上的相应受体，调节免疫效应。（三）免疫系统对神经内分泌系统的影响1免疫源性物质对神经系统的影响免疫系统对神经系统的调节途径包括：①免疫细胞产生的免疫调节物、神经活性物质和内分泌激素，通过旁分泌和自分泌的方式不仅调节免疫系统的功能，还可调节神经内分泌和其它系统的功能；②神经细胞上存在免疫调节物的受体，如IL-2受体分布于海马、小脑、下丘脑和大脑皮质；③淋巴细胞通过血脑屏障，在中枢神经系统内起免疫监视作用。2免疫源性物质对内分泌系统的影响免疫系统对内分泌系统的影响，主要是细胞因子对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的作用。已证实IL-6、IL-1、TNF-和IFN-均能刺激垂体-肾上腺皮质轴，引起ACTH和可的松生成增多。免疫系统还可通过免疫细胞产生的内分泌激素和内分泌组织细胞上的激素受体而影响内分泌功能。3免疫神经内分泌网络之间双调节环路综上所述，神经内分泌系统能调控免疫系统，反过来免疫系统亦能调控神经内分泌系统，三者形成完整的调节环路。此网络的正常运行对免疫防御功能和机体内环境稳定具有重要意义。三者间的调节环路可分为两种类型:一种为长轴免疫-神经-内分泌相互作用，指的是刺激免疫系统导致免疫源性介质的释放，后者再作用于远处的神经内分泌组织，影响其功能，这种反馈作用称为长环反馈(1ong-loopfeedback)。已知，该环路中，有很多相关的轴，如下丘脑-垂体-肾上腺(性腺，甲状腺)-免疫系统轴，并已证实，介导该环路相互作用的最重要的细胞因子有IL-1、IL-6、TNF-和IFN-。另一种为局部相互作用，它是指免疫源性介质和神经内分泌因子就在它们被释放的组织和器官内发生相互影响，称为短环反馈(short-loopfeedback)，如旁分泌和自分泌。但是长轴作用最初也可能发生在局部，后来逐渐影响到远处。三个系统存在着互相调控组成的完整而精密的调节环路，并且也具有各自的“特色”，从而构成了神经内分泌免疫网络调节系统。二、NEIN与复杂性病理过程和疾病的关系越来越多的研究表明，神经、内分泌、免疫三大系统产生的生物活性物质和信息传递物质，如细胞因子、神经肽和激素与应激、抑郁、癌症、糖尿病、高血压等复杂性病理过程和疾病的发病有密切关系。（一）神经内分泌免疫网络与应激下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA轴）在应激反应中发挥重要作用。CRH是调节应激反应的关键因子，应激几乎都伴有循环血液中高水平的糖皮质激素。CRH、ACTH和GC影响着淋巴细胞的活性及其他免疫功能，也调节细胞因子的表达和合成，HPA轴对应激与免疫系统之间的连接有重要作用。胸腺素对内分泌功能影响很大，切除胸腺可导致性腺和肾上腺功能缺陷。给予胸腺制备物(HTH)则可使之恢复，HTH可使切除胸腺和垂体的动物皮质醇增加，提示胸腺素可直接作用于肾上腺皮质。在应激状态时,PRL升高对T细胞反应非常重要。胸腺缺如不仅影响免疫功能，而且引起垂体前叶发育不良。在体外，用垂体激素作用于胸腺上皮细胞上的垂体激素受体可增加胸腺激素的释放。应激后血中糖皮质激素长期过度增加可引起胸腺双阳性细胞凋亡与胸腺萎缩。胸腺激素的作用具有多向性，胸腺激素增加自发性行为，提高荷瘤鼠对应激的耐受。胸腺激素调节灵长类、啮齿类动物垂体ACTH和内啡肽的释放，ACTH和内啡肽影响应激和行为。（二）神经内分泌免疫网络与抑郁情绪和精神状态可影响免疫功能。抑郁、焦虑均可引起免疫抑制；相反，快乐的情绪可提高免疫力。抑郁症患者HPA轴处于亢进状态，抑郁可促进激素、阿片样物质和儿茶酚胺的产生。垂体和胸腺均可产生细胞因子，研究表明，与抑郁症有关的细胞因子有IL-I、IL-6和TNF-α。在使用白介素治疗疾病过程中，发现免疫物质可使心境、情绪发生不同程度的变化。IL-1具有CRH作用，并加强CRH对ACTH的作用。研究还发现IL-1可引起慢波睡眠、食欲抑制、发热并改变神经中枢的活动。有研究报道，血浆中高水平的促胸腺生成素可能是重症抑郁症的原因，这类患者用抗抑郁药物治疗无效。下丘脑、垂体、胸腺三者存在多水平联系，通过内分泌和旁分泌相互作用形成复杂的信息循环。HPA在精神神经内分泌免疫中的重要作用愈来愈受到科学家们的重视，细胞因子和胸腺激素在调节精神和神经内分泌免疫紊乱中的应用具有广阔的前景。（三）神经内分泌免疫网络与癌症癌症是威胁人类生命最严重的疾病之一，癌症的发生是多因素作用、多基因参与、经多阶段才能最终生成的复杂的生物学现象。现代医学认为癌症的发生与个体生物学特征和社会心理因素有关，心理社会因素与癌症的发生和转归相关性的研究是近年来关注的热点。流行病学调查表明，癌症患者都有长期的情志异常，而现代心理神经免疫学认为心理行为因素与人的神经、内分泌、免疫系统有关。情志因素所导致的细胞免疫功能缺陷以及由此导致的神经内分泌的改变是癌症发生的重要机制。研究揭示激素和细胞因子在肿瘤细胞的生长和分化过程中的作用，激素存在的微环境改变可使肿瘤细胞转化为浸润性很强的细胞。异常的情志可通过神经内分泌免疫网络引起免疫功能降低，从而影响癌症的发生、发展、转移与治疗。有关情志导致疾病发生的假设，主要集中在下丘脑-垂体-肾上腺轴，是情志因素影响免疫功能的基础。应激信息在脑部通过复杂的神经通路激活下丘脑-垂体-肾上腺轴与自主神经反应，改变机体的生理状况，以保持个体稳态的平衡。然而，应激长期存在时，这些生理机能的长期改变就为癌症的发生发展提供了条件。研究表明糖皮质激素的浓度同乳腺癌的发病率密切相关。在近70%的乳腺癌病人中，可的松节律不断波动，或持续处于高水平。一些动物实验研究表明，应激所导致的糖皮质激素升高同肿瘤的生长有关。一些体外实验也证实可的松可以刺激人肿瘤细胞生长。糖皮质激素可能是通过影响癌细胞的代谢对癌细胞产生促进作用，影响肿瘤的发生和生长。Prolo等发现神经内分泌免疫可以调节各种肿瘤细胞的生长、复制和凋亡。免疫监视和清除癌变细胞是免疫系统的主要功能。动物实验证明，给予小鼠交替的忧虑/紧张刺激引起血浆内皮质甾醇增多，继而T细胞数目减少，胸腺退化，淋巴器官重量减轻。研究表明，受紧张刺激的动物与对照组比较肿瘤种植成功率高，肿瘤生长速度快，这表明紧张等应激反应可以通过多条途径来损害宿主免疫系统和机体的免疫功能而引发癌症。用电刺激模拟精神刺激，动物肿瘤转移率明显高于对照组，巨噬细胞吞噬功能和抗体生成能力下降，T淋巴细胞对有丝分裂原ConA的反应明显降低。此外应激