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淋巴瘤的临床病理诊断要点同济医院病理研究所敖启林DrJohnK.C.CHAN陈国璋4thEditionPublished20/9/2008第一节概述一、定义“来源于”成熟淋巴细胞及其前体细胞（淋巴母细胞）的恶性肿瘤，分为非霍奇金/白血病和霍奇金淋巴瘤两大类。二、分类（一）非霍奇金淋巴瘤(NHL)：包括B，T和NK细胞（70%）1、前体细胞：B/T/NK前体细胞（淋巴母细胞）淋巴瘤（2%）2、成熟细胞：成熟细胞淋巴瘤（68%）B细胞（54%）T细胞（12%）NK/T或NK细胞（2%）(二)霍奇金淋巴瘤(HL):特殊类型成熟B细胞淋巴瘤(30%)结节性淋巴细胞为主型（1.5%）经典型(28.5%)(缺陷性B细胞)结节硬化型淋巴细胞丰富型混合细胞型淋巴细胞消减型第二节淋巴结的免疫结构（immunoarchitecture）一、概念：通过免疫组织化学染色显示淋巴结的结构特征。包括肿瘤性或非肿瘤性细胞的成分（淋巴细胞,辅助性非淋巴细胞,淋巴窦,血管,网状纤维等）、数量、分布方式等特征。通过对比，掌握正常和异常免疫结构，对淋巴结病变进行诊断和鉴别诊断。高质量的组织学切片和科学合理的免疫标记物的选择是识别免疫结构的关键。淋巴结取材规范1、尽量取表浅较大淋巴结，避免腹股沟淋巴结；2、单个淋巴结直径≤4mm时，用刀片仔细表浅划开包膜完整取材包埋；≥5mm时，间隔2-3mm的厚度连续取材；淋巴结周围附着的软组织一并附着于淋巴结取材；3、30分钟内用10%中性福尔马林固定12-24小时；4、在满足病理诊断前提下，尽量留取新鲜标本备做流式及遗传学检测。二、淋巴结的正常免疫结构（一）淋巴结结构:皮质,髓质,窦,被膜和纤维小梁（二）B淋巴细胞分布：1.主要在浅皮质区的初级和次级滤泡，髓索和副皮质区也含一定量B细胞;2.B细胞分化过程中的形态和免疫学特征成为非霍奇金B细胞淋巴瘤分类的基础。PrepreBcellPreBcellImmatureBcellMatureBcellActivatedBcellPlasmacellPrecursorcells;antigennon-responsiveVirginBcells;antigenresponsiveGerminalcenter&postGCcells;antigenencounteredTdTCD20,CD22CD19,PAX5CD79aCD10Bcl-6CD138,Oct-2/Bob.1CytoplasmicCD22正常淋巴结的免疫结构Bcells(CD20+,CD10+,BCL-6+)Tcells(CD3+++);onlysmallnumbersofCD20+cells1、初级滤泡：处女型B细胞和成熟小淋巴细胞；2、次级滤泡：由生发中心、套区和边缘区构成。次级滤泡结构示意图边缘区细胞(IgM)套区细胞(IgM+D)滤泡中心细胞(IgM,IgG,IgAorIgE,notIgD)κ:λ约2:1，当κ:λ8-10:1或λ:κ3:1提示轻链限制表达次级滤泡生发中心、套区和边缘区免疫标记：（1）生发中心(GerminalCenter,GC)：1）中心细胞和中心母细胞：CD10+,BCL-6+,Bcl-2-,2）滤泡树突细胞(Folliculardendriticcells,FDC):CD21+,CD23+,CD35+3）T细胞：PD-1/CXCL13/CD10/Bcl-6+,CD4+,少量CD57+4）可染体巨噬细胞：CD68+,lysozyme+,CD11c+（2）套区:处女型B细胞和记忆细胞,表达IgM,IgD（3）边缘区：无特殊标记，绝大多数次级滤泡难以鉴别，腹腔淋巴结易识别。CD20CD79aCD21CD10Bcl-6反应性滤泡增生的特点对T细胞依赖性抗原的反应滤泡增多，大小、形态不等，可弥漫分布，主要位于皮质区，无背靠背现象。典型生发中心具有极性(Polarity):明区和暗区，套区明显，扁桃体组织更易识别；星天现象，中心细胞和中心母细胞混杂，免疫染色：生发中心细胞BCL-2-，ki-67指数较高。滤泡间区一般无B细胞弥漫阳性，B细胞CD43和CD5阴性。DarkzoneLightzoneBCL-2Ki67边缘区细胞CD20（三）T淋巴细胞分布：副皮质区(paracortex)T淋巴细胞为主(CD4CD8):主为小淋巴细胞，偶尔出现大细胞(可以是活化的B细胞);含有高内皮静脉(Highendothelialvenules,HEV):血液淋巴细胞入淋巴结的通道;含有指状树突细胞(interdigitatingdendriticcells,IDC):S100+的专职抗原递呈细胞；ProthymocyteSubcapsularthymocyteCorticalthymocyteMedullarythymocytePeripheralTcellPrecursorcellsMatureTcellsCytoplasmicSurfaceCD4CD8CD1CD4,CD8CD3CD2,CD5CD7TdTCD3副皮质区增生常见病因:病毒感染，接种疫苗，药物，自身免疫疾病,，皮病性淋巴结炎，肿瘤转移等形态特征：副皮质扩大，可形成结节；HEV增生；混合小淋巴细胞和转化淋巴细胞，浆细胞，树突细胞，嗜酸性粒细胞等；免疫染色：主为T细胞，或T/B细胞混合,一般无B细胞为主弥漫分布。ImmunoblastInfectiousmononucleosisCD20CD3T和B大细胞混合CD30+细胞散在分布，异质性表达CD30+细胞弥漫性强阳性，提示肿瘤性KappaLambdaLargeBcellsarepolytypicT细胞为主时支持良性的依据（谨慎！！！）：（1）结构不同程度保留：淋巴窦和皮质淋巴滤泡；（2）大细胞群体分布不规则或呈地图样，不形成膨胀性团块；（3）无浸润现象：上皮,脂肪,血管,神经,纤维间质中单行排列；（4）细胞无明显异型：2.5倍小淋巴细胞；常无透明胞质；核形态较规则，圆形或椭圆形，轻度扭曲或折叠；（5）免疫染色:常为CD4+为主,少为CD8+为主(AIDS,骨髓移植等)；一般无CD4-CD8-或CD4+CD8+表型,PanT+（无缺失）；少见ALK,TdT,CD56,γδTcellreceptor等表达斑驳状Autoimmunelymphoproliferativesyndrome，ALPS斑驳状免疫母细胞小淋巴细胞核直径2.5倍小淋巴细胞核形较规则（四）髓索（medullarycord）富含浆细胞可以清晰或不清晰反应性B细胞的扩张延伸，如反应性淋巴滤泡增生，浆细胞型Castlemandisease。髓索中大量浆细胞（五）淋巴窦（sinus）输入淋巴管被膜下窦间窦髓窦输出淋巴管；被覆窦内皮(D2-40),含组织细胞和淋巴样细胞；腹腔内淋巴结窦常扩张，较明显；深处窦的存在常提示良性病变。（六）纤维结缔组织网Connectivetissueframework纤维被膜,延伸至结内的梁索(可见梁索周窦)；正常时可能不清晰；反应性病变常清晰，常有淋巴结周围炎。第三节淋巴瘤分类WHOClassification2001非霍奇金淋巴瘤non-Hodgkinlymphomas霍奇金淋巴瘤Hodgkinlymphomas非霍奇金淋巴瘤分类WHO(2001)淋巴母细胞淋巴瘤/白血病(BorTcelltype)成熟B-细胞肿瘤成熟T-细胞和NK-细胞淋巴瘤成熟B细胞肿瘤MatureB-cellneoplasms(WHO)B细胞CLL/SLLB-cellprolymphocyticleukemiaLymphoplasmacyticlymphoma套细胞淋巴瘤滤泡性淋巴瘤结外边缘区MALT淋巴瘤NodalmarginalzoneB-celllymphomaSplenicmarginalzoneBcelllymphomaHairycellleukemia弥漫性大B细胞淋巴瘤BurkittlymphomaPlasmacytoma,myeloma成熟T细胞或NK细胞肿瘤MatureT-cell&NK-cellneoplasms(WHO)T-cellprolymphocyticleukemiaT-celllargegranularlymphocyticleukemiaAggressiveNKcellleukemia结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型Mycosisfungoides,Sezarysyndrome血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤周围T细胞淋巴瘤,非特殊类型AdultT-cellleukemia/lymphoma间变性大细胞淋巴瘤,原发系统性PrimarycutaneousanaplasticlargecelllymphomaSubcutaneouspanniculitis-likeT-celllymphomaEnteropathy-typeT-celllymphomaHepatosplenicT-celllymphoma非霍奇金淋巴瘤临床生物学行为分类惰性淋巴瘤侵袭性淋巴瘤高度侵袭性淋巴瘤局限性惰性淋巴瘤惰性淋巴瘤小B细胞淋巴瘤•滤泡性淋巴瘤（1或2级）•B-CLL/小淋巴细胞淋巴瘤•淋巴浆细胞淋巴瘤•边缘区淋巴瘤惰性淋巴瘤临床特征中老年多见发展缓慢临床分期较高(III/IV)，外周血/骨髓常受累及未经治疗，生存期可有多年增殖分数低:常难以治愈.控制病情，也易复发治疗难以改变预后难以确诊，宜选择观察随访惰性淋巴瘤生存曲线%Survival100%0%Years010侵袭性淋巴瘤大细胞淋巴瘤•弥漫性大B细胞淋巴瘤•套细胞淋巴瘤*（小细胞）•所有T细胞淋巴瘤(包括ALCL)和NK细胞淋巴瘤，除外蕈样霉菌病原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤T-细胞大颗粒淋巴细胞白血病侵袭性淋巴瘤临床特征任何年龄,成人多见出现生长迅速的肿块临床分期变化大，累及外周血/骨髓较少，但预后差。未经治疗，平均1-2年死亡高增殖分数:潜在可治愈性化疗+/-放疗约80%临床缓解率CR;约2/3病人可不复发侵袭性淋巴瘤的生存曲线%Survival100%0%Years010TreatedUntreated惰性与侵袭性淋巴瘤对比%Survival100%0%Years010AggressiveNHLIndolentNHLParadoxicallybetteroutcomeinthelongrun高度侵袭性淋巴瘤中等大小细胞的淋巴瘤•淋巴母细胞淋巴瘤•Burkitt淋巴瘤高度侵袭性淋巴瘤儿童、青少年多见生长进展非常迅速:肿瘤急症临床分期较高;骨髓累及常见;并可累及CNS未经治疗，数周至数月死亡增值分数很高：治疗高度敏感常规化疗无效，需高强度化时间就是生命！！！高度侵袭性淋巴瘤生存曲线%Survival100%0%Years010TreatedUntreated局限性惰性淋巴瘤结外边缘区MALT型细胞淋巴瘤原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤蕈样霉菌病（早期）局限性惰性淋巴瘤任何年龄，中老年多见病变局限，病程较长可治愈，也可复发，可自行消退原发性皮肤ALCL自行消退胃MALT型淋巴瘤可用抗幽门螺旋杆菌治疗【需用FISH或PCR检测t(11,18)】各型淋巴瘤的临床病理特征淋巴母细胞淋巴瘤年龄较轻，生长迅速TBALL:BT未/治疗不当，进展快高强度治疗预后较好形态学不能区别T或B淋巴母细胞免疫表型:TdT+,CD34,CD10,CD99，可表达髓系标记CD13/CD133,CD117，但MPO-免疫表型:1.TdT,CD34,CD10,CD99，可表达髓系标记CD13/CD133/CD117，但MPO-,LCA(CD45)+/-2.T-LBL：CD3,CD7,CD4,CD8,CD1a,CD43,CD79a/CD56可+3.B-LBL:PAX-5,CD79a,CD20-/+,CD43-/+Ki67标记比核分裂象计数更准确客观！！！CD20CD79aB-LBLT-LBL滤泡性淋巴瘤FOLLICULARLYMPHOMA,FL淋巴结常见，也可累及结外发病时