磷霉素

指导老师：李林概念•多重耐药菌(multipleresistantbacteria，MDR)：为一种微生物对三类（比如氨基糖苷类、红霉素、β-内酰胺类）或三类以上抗生素同时耐药。•泛耐药菌（extensivelyresistantbacteria，XDR）：对几乎所有类抗生素耐药。近年来出现的多重耐药球菌耐甲氧西林金葡球菌MRSA耐甲氧西林表皮葡萄球菌MRSE耐青霉素肺炎链球菌PRSP耐万古肠球菌VRE耐万古金葡菌VRSA产ESBLs酶肠杆科菌产AmpC酶肠杆科菌、非发酵菌产NDM-1泛耐药肠杆菌新兴耐药病原菌群现有治疗方案•MRSA•VRE•ESBLS•AmpC•NDM-1可选高敏药物极少:糖肽类—万古霉素、替考拉宁。（此类药物肾毒性较大）奎奴普丁/达福普丁、利奈唑胺可选高敏药物较少：碳青霉烯类—亚胺培南、美罗、帕尼…头霉素类、四代头孢（此类药物价格大多昂贵）磷霉素发展简史—发现与生产•1969年从西班牙土壤中分离出的几种链霉菌的发酵液中得到的•是一种广谱天然抗生素•生产：基因工程菌2006年合成法•1974年Kahanetal.首先描述其独特抗菌活性。•1983年，Anchewsetal.发现本品需G-6-P参与才能完全呈现其抗菌活性。•常用制剂有：磷霉素钙盐po磷霉素二钠盐iv磷霉素氨丁三醇po磷霉素三种药物的比较（一）磷霉素钠（1）钠盐粉针制剂，它主要适用敏感菌引起的轻中度感染。使用方法为静脉滴注，每天需要静滴2-3次，每次静滴时间在1-2小时以上，因此使用不方便；（2）由于它为钠盐制剂，因此容易引起人体高钠血症，同时，高血压，心脏病以及水肿的患者需慎用；临床上有报道，使用磷霉素钠引起过敏性休克；（3）磷霉素钠的最佳临床适应症为呼吸系统感染。磷霉素三种药物的比较（二）磷霉素钙（1）钙盐口服制剂生物利用度低，血药浓度低，临床疗效较差（2）每天需要3-4次用药，患者依从性差；（3）磷霉素钙的最佳临床适应症为肠道感染磷霉素三种盐的比较（三）磷霉素氨丁三醇散（1）氨丁三醇盐口服制剂，生物利用度是磷霉素钙的4倍（2）每天只需服药1次，患者依从性好；（3）一次口服1瓶（3g/瓶），尿液中可维持磷霉素浓度＞128mg/L长达48h以上，优于磷霉素钠、磷霉素钙，因此其最佳适应症为尿路感染。磷霉素钙盐与氨丁三醇盐血药浓度对比血浓度值-μg/ml时间-hInfection18(1990)Suppl.2磷霉素钠盐与氨丁三醇盐血药浓度对比Infection.1990;18Suppl2:S65-9磷霉素钠盐与氨丁三醇盐尿药浓度对比Infection.1990;18Suppl2:S65-9发展简史—上市史磷霉素—理化性质•磷霉素（fosfomycin）•分子式：C3H5Na2O4P•分子量：138.06•白色结晶性粉末，易溶于水，味咸，在空气中极易潮解•水溶液pH为6.5～8.5•为一种游离酸，易于成盐。•性质较为稳定，在pH4～11的水溶液中短期内不分解，提示磷霉素可在不同pH尿液中保持其抗菌活性。磷霉素—药效学•磷霉素抑制细菌细胞壁的早期合成，其分子结构与磷酸烯醇丙酮酸相似，故可竞争同一转移酶，使细菌细胞壁的合成受到阻抑而导致细菌死亡。•本品作用于敏感菌后，电镜观察发现细菌形态有明显改变，中膈细胞壁增厚、弯曲和不规则，细胞壁变薄或消失。磷霉素—药动学（1）在组织、体液中分布广泛分子量小血浆蛋白结合率很低（＜5％）1、组织浓度：肾心肺肝2、胎儿血循环(70％～80％)、胆汁(20％)、乳汁（7％）、骨髓（7％～28％）、脓液（11％）3、可渗入到胸水、腹水、痰液、淋巴液和眼房水中，易于透过血脑－屏障。脑膜炎时，脑脊液中的药物浓度可达到血药浓度的50％。4、t1/2为3～5h磷霉素—药动学（2）•磷霉素在体内不降解，口服吸收率低，受食物的影响不大，但有可能使达峰时间滞后，也可能延长半衰期。口服后以原形由尿及粪便排出。肌注或静注本品后24h内90％由尿中排出。•血液透析能清除70％～80％的药物，故血透后宜加用1次全量。磷霉素—抗菌机制（1）常用抗生素的作用靶位：作用部位抗生素类别细菌细胞壁合成β-内酰胺类、万古、磷霉素细菌细胞膜通透性两性B、多粘B、制霉菌素、吡咯类、杆菌肽细菌蛋白质合成四、氯、大环内酯类、林可霉素、氨基苷类、夫西地酸、莫匹罗星、链阳菌素类、恶唑酮类细菌核酸合成利福霉素类、灰黄霉素、喹诺酮类甲硝唑、呋喃类、新生、香豆霉素细菌叶酸合成磺胺药、甲氧苄啶磷霉素—抗菌机制（2）细菌繁殖期杀菌剂，作用于细胞壁合成的第一步。磷霉素是已上市抗菌药物中唯一作用于此靶位的药物，几乎不与其它药物产生交叉耐药。磷霉素—非抗菌机制•增强机体免疫机能•抗无菌性炎症和抗过敏，抑制炎症因子的产生，加速细菌的清除•稳定和保护肾小管上皮细胞溶酶体膜，可抑制溶酶体对具有耳肾毒性药物的摄取以及在细尿管中的蓄积•降低内耳卵圆窗膜的通透性，阻止药物进入内耳损伤毛细胞•磷霉素是器官移植术预防感染的理想抗菌药物磷霉素—耐药机制•和其他抗生素无交叉耐药性•磷霉素1975年的抗菌活力与2000-2001的抗菌活力几乎相同磷霉素—抗菌谱（1）•磷霉素对葡萄球菌、大肠杆菌、志贺菌属及沙雷菌属等有较高抗菌活性。•磷霉素适用于高度耐药的葡萄球菌所致的各种感染，如肺部感染、尿路感染、皮肤软组织感染、败血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎等。•磷霉素对铜绿假单胞菌、变形杆菌、产气杆菌、肺炎杆菌以及链球菌属、肺炎球菌和部分厌氧菌等也具有一定活性，但其作用弱于青霉素类和头孢菌素类抗生素。磷霉素—抗菌谱（2）抗菌药物种类G+菌G-菌非发酵菌ESBL+MRSA等厌氧菌非典型致病菌膦酸类-忆欣+++++++++++++++-广谱青霉素+++++++----一代头孢+++++-----二代头孢+++++-----三代头孢+±+++±++----四代头孢++++++++±----碳青霉烯类++++++++++++++-++±-四代喹诺酮+++++++++--++++氨基糖苷类+++++++++--大环内酯类++++----++++糖肽类-万古+++++---++++--克林霉素+++----+++-硝基咪唑类-----++++-汪复主编：《实用抗感染治疗学》第一版磷霉素—体外抗菌活性（1）Mohnarin2010年度报告磷霉素—体外抗菌活性（2）中国热带医学2010年第10卷第6期产ESBLs大肠埃希菌对磷霉素的体外药敏结果分析磷霉素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及高耐药铜绿假单胞菌的耐药性研究•方法收集2005年5月初至2007年3月底从住院和门诊患者的各种临床标本中分离的53株MRSA和105株铜绿假单胞菌,其中高耐药铜绿假单胞菌49株(高耐药铜绿假单胞菌指仅对亚胺培南和多粘菌素B敏感,而对其他头孢菌素类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类均耐药菌),分别对磷霉素进行药敏试验。药敏方法按照美国临床实验室标准化委员会制定的标准,•结果53株MRSA中有48株敏感,敏感率为91%49株高耐药铜绿假单胞菌中有43株为敏感,敏感率为89%。•结论磷霉素是治疗MRSA和高耐药铜绿假单胞菌感染的敏感药物。国际检验医学杂志2008年8月第29卷第8期用法用量①成人：静脉给药：4～12g/d，严重感染时可增至16g，分2～4次。口服给药：磷霉素钙盐，2～4g/d；磷霉素氨丁三醇，3g/单疗程②儿童：静脉给药：100～300mg·kg-1·d-1，均分2～3次。口服给药：磷霉素钙盐50～100mg/kg，均分3～4次磷霉素—不良反应•磷霉素的不良反应发生率约为10％～17％，•主要为轻度胃肠道反应，如恶心、纳差、腹部不适、稀便等，一般不影响继续用药。•偶可发生皮疹、嗜酸性粒细胞增多和转氨酶升高。•注射给药对组织有一定刺激性，可引起静脉炎•过敏性休克磷霉素—注意事项•（1）含1g磷霉素钠的本品中含钠离子0.32g，因此对心脏病、肾功能不全，高血压等需限制钠量摄入的患者给药时，要注意保持体内钠离子的平衡（一般用5％葡萄糖液作媒）•（2）快速静滴可出现静脉炎，故应适当控制滴速。•（3）肌注时局部疼痛较剧，临床上不宜肌注给药。•（4）较大剂量或长疗程应监测患者肝功能•（5）已知对磷霉素过敏患者禁用磷霉素—小结•分子量低，蛋白结合低，组织分布广•毒性低微，广谱杀菌剂•作用于细菌细胞壁合成早期，与其他抗菌药无交叉耐药•与其它抗菌药物合用不仅无拮抗现象，且常见协同作用•抗菌谱较青霉素和头孢菌素族为广，抗菌活性也较强•不良反应发生率低，因稳定溶酶体膜而减轻其他抗生素对肝、肾和神经系统的毒性•调节免疫、抗炎、抗过敏磷霉素—联合用药•一、细菌生物膜•二、分级抑菌浓度•三、时间差攻击疗法•四、最强疗法细菌生物被膜•细菌生物膜(biofilm)：是细菌在不利于其自身生存环境的条件下黏附于物体或活性组织表面并包被于其自身产生的细胞外多糖基质。抗生素治疗感染性疾病无效磷霉素能破坏细菌生物膜为其他抗菌药发挥作用创造条件磷霉素能够抑制细菌生物被膜的生成A：阿米卡星（½MIC）B：A+磷霉素¼MICC：A+磷霉素（½MIC）中国药物应用与监测2007年第5期FIC指数计算与判断标准FIC指数＝MIC甲药联用/MIC甲药单用＋MIC乙药联用/MIC乙药单用•FIC指数≤0.5……协同作用•FIC指数0.5～1……相加作用•FIC指数1～2……无关作用•FIC指数＞2……拮抗作用磷霉素与其它抗菌药物对耐甲氧西林金葡菌的协同作用药物名称MIC（mg/L）协同指数药物名称MIC（mg/L）协同指数头孢噻啶FOM200→3.130.15头孢他啶FOM200→50.00.1CER25.0→3.13CAZ25.0→0.39头孢噻吩FOM200→3.130.12米诺环素FOM200→1.130.15CET50.0→1.56MINO25.0→3.13头孢克罗FOM200→6.250.38庆大霉素FOM200→1.130.05CCL100→3.13GM100→3.13头孢孟多FOM200→6.250.38妥布霉素FOM200→1.560.07CMD25.0→3.13TOB25.0→1.56头孢美唑FOM200→6.250.05阿米卡星FOM200→3.130.08CMZ100→1.56AMK25.0→1.56头孢替安FOM200→3.130.12诺氟沙星FOM200→0.780.04CTM100→3.13NFLX12.5→0.39头孢哌酮FOM200→3.130.05氧氟沙星FOM200→0.390.02CPZ50→1.56OFLX12.5→0.20磷霉素与其它抗菌药物对多耐药铜绿假单孢菌的协同作用药物名称MIC（mg/L）协同指数药物名称MIC（mg/L）协同指数哌拉西林FOM600→12.50.27地贝卡星FOM600→50.00.14PIPC12.5→3.13DKB6.25→0.39磺苄西林FOM600→50.00.14妥布霉素FOM600→1.250.09SBPC100→6.25TOB6.25→0.39头孢哌酮FOM600→6.250.04庆大霉素FOM600→1.560.03CPZ100→3.13GM6.25→0.2头孢噻肟FOM600→3.130.05阿米卡星FOM600→1.360.06CTX25.0→0.39AMK2.5→0.78头孢甲肟FOM600→12.50.04诺氟沙星FOM600→12.50.06CMX50.0→0.78NFLX100→3.13头孢匹胺FOM600→0.780.13氧氟沙星FOM600→0.780.03CPM12.5→1.56OFLX25.0→0.78（32倍）头孢他啶FOM600→25.00.35依诺沙星FOM600→12.50.05CAZ1.25→0.39ENX200→6.25米诺环素FOM600→3.130.02洛美沙星FOM600→1.560.01MONO25.0→0.39LFLX100→0.2磷霉素与9种抗菌药物分别联用对不动杆菌的体外抗菌活性研究大连医科大学学报第33卷第3期2011年6月