磺胺药

化学治疗药物(ChemotherapeuticAgents)化学治疗：对病原菌和其它病原性微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗统称为化学治疗或称化学疗法。金鸡纳树炼丹术砒霜本章内容磺胺类药物及抗菌增效剂喹诺酮类药物抗结核药抗抗真菌药抗病毒药抗寄生虫药理想的抗菌药物应具备以下条件：对致病菌有高度的选择性；细菌对其不易产生抗药性；对机体的毒副反应少；具有优良的药代动力学性质（如迅速吸收达到有效血药浓度、维持时间长等）；性状稳定，不易被酸、碱、光、热及酶等破坏；使用方便，价格低廉。MagicBullet第一节磺胺类药物及抗菌增效剂AntibacterialSulfonamidesAgentsandAntibacterialSyneristsH2NSNHNOONsulfonamidesSO2NHRH2N(Sulfa-)磺胺类药物定义：具有对氨基苯磺酰胺基结构的合成药物。发现1908年，德国化学家在研究偶氮染料是首次合成了对氨基苯磺酰胺（磺胺）；1932年，德国科学家发现磺胺米柯定(盐酸盐为百浪多息，Prontosil)，可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染；通过构效关系研究，百浪多息中的对氨基苯磺酰胺结构才是药物的有效部分；1935年，再次合成了对氨基苯磺酰胺（磺胺），并发现其在体内体外都有抗菌活性。而且从服用百浪多息病人的尿中分离出了乙酰-氨基苯磺酰胺。H2NNNH2NSO2NH2从副作用发现新药A.恶心、呕吐、胃纳减退、腹泻、头痛等B.过敏反应较为常见C.中性粒细胞减少溶血性贫血及血红蛋白尿D.肝脏损害。可发生黄疸，高胆红素血症和新生儿核黄疸E.肾脏损害。可发生结晶尿、血尿、碱性尿氢氯噻嗪格列齐特磺胺类药物的发现和研究对药物化学的意义开创了化学治疗的新纪元启示人们从体内代谢产物中寻找新药开辟了一条从代谢拮抗来寻找新药的途径启发人们从研究药物的副作用来发现新药全身感染用药可分为短效磺胺类（t1/210h）中效磺胺类（t1/2=10~24h）长效磺胺类（t1/224h）短中效磺胺药H2NSO2NHNNCH324H2NSO2NHNNCH3CH3H2NSO2NHNN2磺胺二甲嘧啶(SM2)磺胺嘧啶(SD)磺胺甲嘧啶（SM1）三磺合剂短中效磺胺药H2NSO2NHONH3CCH312345H2NSO2NHNOCH312345H2NSO2NHNNC2H5O磺胺异恶唑(SIZ)磺胺甲恶唑(SMZ)磺胺乙基胞嘧啶长效磺胺药H2NSO2NHNNOCH325H2NSO2NHNNH3COOCH3456磺胺甲氧嘧啶(SMD)磺胺多辛肠道感染用药HONHOOCNSO2NHN柳氮磺胺吡啶局部感染用药H2NSO2NNNAgH2NSO2NCOCH3Na磺胺嘧啶银(SD-Ag)磺胺醋酰钠(SA)命名规定：磺酰胺基上的氮为N1芳香氨基上的氮为N4以苯磺酰胺为母核，注明取代基以杂环为基础，并注明对-氨基苯磺酰胺基在杂环取代的位置H2NSNHNOON2-（对氨基苯磺酰胺基）嘧啶N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺苯磺酰胺为母核杂环为母核SD命名H2NSO2NHNOCH3123455-甲基-3-（对氨基苯磺酰胺基）异恶唑4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基)-苯磺酰胺苯磺酰胺为母核杂环为母核SMZH2NSO2NHONH3CCH3123455-（对氨基苯磺酰氨基）-3，4-二甲基异恶唑4-氨基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-苯磺酰胺SIZ磺胺类药物的作用机制Wood-Fields学说磺胺类药物的抑菌作用是由于其能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰细菌的酶系统对PABA的利用，阻断细菌四氢叶酸的合成，从而干扰细菌的正常生长所致。谷氨酸食物+二氢叶酸合成酶二氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶二氢蝶啶对氨苯甲酸一碳单位核酸合成+↑磺胺类↑甲氧苄啶（TMP)代谢拮抗设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使之竞争性地和特定的酶相作用，干扰基本代谢物的被利用，从而干扰生物大分子的合成；或以伪代谢物的身分掺入生物大分子的合成中，形成伪生物大分子，导致致死合成（LethalSynthesis），从而影响细胞的生长。设计原理？理化性质磺酰氨基的性质①酸性：由于磺酰基的强吸电子性，使N1上电子密度降低，易释出质子而呈酸性。N1上有吸电子基时，使酸性增强。②磺酰胺基比较稳定，不易水解。SO2NHR1R2HNH2NSNHNOON理化性质③重金属离子取代反应：磺酰胺基的原子可被银、钴、铜等离子所取代，生成不同颜色的难溶性沉淀。与硫酸铜的呈色SA蓝绿色沉淀SD黄绿色沉淀紫色沉淀SMZ草绿色沉淀药典规定的鉴别方法Na2SO4+CuCuSO4NaRSO2NH2NH2NSO2NRRSO2NNaOHH2NSO2NHH2NR22理化性质芳伯氨基的性质①碱性：由于对位磺酰胺基吸电子的影响，使芳氨基的碱性比苯胺还弱，虽能溶于矿酸中，但不能形成稳定的盐。SO2NHR1R2HNSO2NHH2NRRH2NSO2NHSO2NHH2NRH2N++HClNaOH.HClSO2NRNa+H2O酸碱性理化性质芳伯氨基的性质②自动氧化：一般游离子磺胺类药物不易发生自动氧化，而其钠盐则较易发生氧化，尤其其在空气中受日光照射时易发生氧化变色，因此磺胺类药物的钠盐注射液需加抗氧剂，安瓿内充N2以隔绝空气。SO2NHR1R2HN理化性质芳伯氨基的性质③重氧化偶合：磺胺药物在酸性溶液中，与亚硝酸钠定量地完成重氮化反应而生成重氮盐，故可用标准亚硝酸钠液进行滴定（药典含量测定方法）SO2NHR1R2HNH2ON2X重氮盐OHNH2NaNO2/HX℃~05N2+↑合成以磺胺嘧啶为例，用反合成分析法（或倒推法）来设计合成路线。H2NSNHNOONH3COCHNHOSO2ClHClH3COCHNSO3H_HOSO2ClH2SO4_H3COCHNSO2ClH2NRH3COCHNSO2NHRNaOHH2OH2NSO2NRNaHClH2NSO2NHRH3COCHNSO2Cl+ONNNONH2NCH3H3COCHNSO2NHCH3SO2ClH3COCHNH3COCHN+H2NNNSO2NH（1）对乙酰氨基苯磺酰氯法（2）对氨基苯磺酰胺法以对氨基苯磺酰胺与相应的卤代杂环反应，即得所需磺胺类药物。H2NSO2NHSO2NHH2NNa+NNNNCl磺胺类药物的构效关系对氨基苯磺酰胺基是必需的基本结构，即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处于对位，而邻位或间位异构体无抑菌活性。芳伯氨基上的取代基对抑菌活性有较大的影响，多数磺胺药没有取代基，如有取代基者，必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，否则无效。SO2NHR1R2HNH2NSO2NHNNCH324H2NSO2NHNNCH3CH3H2NSO2NHNN2COOHNH2磺酰胺基单取代可使抑菌作用增强，而以杂环取代时抑菌作用明显增强，而双取代化合物一般活性丧失。苯环被其它芳环取代或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。磺胺类药物的抗菌活性和解离常数pka值有密切关系，当pka值为6~7.4时抗菌作用最强。磺胺类药物的构效关系SO2NHR1R2HNCOOHNH2H2NSO2NHNNCH324H2NSO2NHNNCH3CH3H2NSO2NHNN2抗菌增效剂Antibacterialsynerists是一类与某类抗菌药物配伍使用时，以特定的机制增强该类抗菌药物活性的药物。抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和。磺胺甲恶唑+甲氧苄啶复方新诺明H2NSO2NHNOCH3123455:1NNNH2H2NCH2OCH3ROCH3R=_OCH2CH2OCH3R=_SCH3R=_Br四氧普林（TXP）美替普林（MTP）溴莫普林甲氧苄氨嘧啶作用机理和构效关系增效机制：与磺胺连用，使细菌代谢受到双重阻断从概率角度：P1*P2=0.1*0.1=0.01，增加十倍选择性：对二氢叶酸还原酶的差异对人的亲和力是对细菌的10000至60000分之一，所以，毒性小Trimethoprim的合成CH3OHH2NC=NH.HNO3NH2CH3ONaCH3OCH2CH2CNK3Fe(CN)6NH4OHNH2NH2.H2OCH3OHH2SO4(CH3)2SO4NaOHNNNH2H2NOCH3OCH3OCH3OCH3OCH3OCH3H3CONOCH3OCH3OCH3OHCOCH3OCH3OCH3OH2NHNOCH3OCH3OCH3OH3COOCH3OCH3OCH3OHOOHOHOHOHOH2CCHCNCH3OHCH3OCH2CN+CH3ONa甲氧丙氰3，4，5-三甲氧基苯甲醛的另一种合成方法OHCHOOCH3Br2HAc,HBrOHCHOOCH3BrCu,NaOHOHCHOOCH3HONaOH(CH3)2SO4OCH3CHOOCH3H3CO重点内容1，重点药物–磺胺嘧啶–甲氧苄氨嘧啶2，磺胺的基本结构和分类3，抗代谢学说4，作用机制和增效的原理5,化学治疗药物