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第七章药物对血液系统的毒性作用血液的组成：血浆和血细胞血液系统的主要功能：1）运输功能（O2、CO2、营养物质、代谢产物、激素等）2）缓冲功能:碳酸氢盐缓冲系统、磷酸盐缓冲系统、血浆蛋白缓冲系统、血红蛋白和氧合血红蛋白缓冲系统3）参与生理性止血功能和机体防御功能一、血细胞的生成正常成人白细胞白细胞根据形态差异可分为颗粒和无颗粒两大类，无颗粒的白细胞有淋巴细胞和单核细胞两种。颗粒白细胞（粒细胞）中含有特殊染色颗粒，用瑞氏染料染色可分辨出三种颗粒白细胞即中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞；绝大部分的粒细胞是中性粒细胞。粒细胞它在血液的非特异性细胞免疫系统中起着十分重要的作用－－趋化作用、吞噬作用和杀菌作用。白细胞粘着、游出、向炎症灶移动示意图中性白细胞的吞噬过程示意图Ab--细菌与调理素或抗体结合LG--溶酶体颗粒P--吞噬体PL--吞噬溶酶体血小板淋巴细胞库多能干细胞库原红细胞原粒细胞原巨核细胞血小板（200×109/L~400×109/L）红细胞（♂5.5×1012/L♀4.5×1012/L）网织红细胞白细胞（5.4×109/L~9.1×109/L）从骨髓中释放血液形成（1）白细胞吞噬细胞粒细胞中性粒细胞（4.3×109/L）嗜酸性粒细胞（0.2×109/L）嗜碱性粒细胞（0.07×109/L）单核细胞（血液）巨噬细胞（肝、脾、骨髓）淋巴细胞T细胞（胸腺，细胞免疫）B细胞（骨髓，体液免疫）血液形成（2）血液毒性（hematotoxicity)1.概念药物对血液的形成和功能的影响2.内容对红细胞的毒性作用对白细胞的毒性作用对血小板的毒性作用骨髓抑制典型例子肿瘤化疗药物引起的骨髓损伤和抑制二、对红细胞的直接毒性作用基本类型：1）血红蛋白氧结合的竞争性抑制2）红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血血红蛋白减少贫血化疗药物损伤造血干细胞。化疗药物导致溶血性贫血：丝裂霉素。铂类化疗药物导致肾脏损害，减少EPO生成。合并肿瘤性致贫血原因：骨髓侵犯、慢性失血、营养不良、肝肾功能障碍。红细胞毒性作用举例一氧化碳中毒氰化物和硫化氢中毒铅中毒高铁血红蛋白血症氧化溶血当血红蛋白不与氧结合的时候，有一个水分子从卟啉环下方与亚铁离子配位结合，而当血红蛋白载氧的时候，就由氧分子顶替水的位置CO、CO2、CN结合除了运载氧，血红素还可以与二氧化碳、一氧化碳、氰离子结合，结合的方式也与氧完全一样，所不同的只是结合的牢固程度，一氧化碳、氰离子一旦和血红素结合就很难离开，这就是煤气中毒和氰化物中毒的原理，遇到这种情况可以使用其他与这些物质结合能力更强的物质来解毒，比如一氧化碳中毒可以用静脉注射亚甲基蓝的方法来救治。一氧化碳中毒竞争性地抑制O2和血红蛋白的结合氰化物和硫化物中毒机制：氰化物和硫化物通过抑制线粒体血红素氧化酶，阻断细胞进行有氧代谢能量产生。血红素氧化酶血红素氧化酶是血红素降解过程中的一种限速酶，有3种亚型:HO-1、HO-2和HO-3，HO-1为诱导型血红素氧化酶，是一种急性应激反应蛋白，所降解的产物是CO、铁和胆红素，具有扩张血管和抗氧应激损伤等保护作用。铅中毒机制：铅可抑制亚铁血红蛋白生物合成酶δ-ALAD，影响肝脏中血红素合成，从而引起贫血。治疗：通常采用螯合物，如青霉胺、EDTA、二巯基丙醇等。铅可以抑制血红素的合成与铁、锌、钙等元素拮抗，诱发贫血，并随铅中毒程度加重而加重。尤其是本身患有缺铁性贫血的儿童。湖州血铅事件2011年3月，浙江湖州德清县新市镇一家蓄电池厂周边多名儿童及成人，在医院检查过程中被发现血铅超标。共检测出血铅超标332人，其中职工及家属327人，村民5人。超标人员中，成人233人(其中企业职工232人、村民1人)，儿童99人(其中企业职工子女95人、村民子女4人)。2009年以来各地血铅事件2009年9月，福建上杭县百余儿童血铅含量超标，污染源华强电池厂停产。2009年10月，“铅都”河南济源市共检测出千名儿童血铅超标，32家小铅厂停产整顿。2010年1月，江苏大丰市51名儿童查出血铅含量超标，确认盛翔电源有限公司为污染源。2010年3月，四川隆昌县94名村民血铅异常，其中儿童88人，忠义合金有限公司被令停产。2010年7月，云南大理84名儿童血铅超标，系当地村民土法“小氰池”提金所致。2011年1月，安徽省怀宁县血铅超标儿童数量达100多名，认定博瑞电源有限公司所产生的铅污染为此次事件的肇事主源。2011年3月，浙江台州上陶村等3个村庄共检测597人，血铅超标168人，其中儿童53人，需要驱铅治疗3人。这是一起由台州市速起蓄电池有限公司引起的铅污染事件高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白形成：Fe2+代表药物：伯氨喹、非那西丁作用机理（非那西丁）：其代谢产物对氨苯乙醚通过羟化，使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，导致高铁血红蛋白血症，出现发绀等缺氧症状。Fe3+非那西丁代谢产物均具有高氧化能力发绀氧化溶血原因：1）服用“氧化性”药物如非那西丁2）出现异常血红蛋白M或H3）有G-6-PD缺乏的病人应用某些药物如伯氨喹、磺胺类、亚甲兰等机制：葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏，红细胞不能维持足够量还原型谷胱甘肽，所以氧化剂药物得以在红细胞内形成过氧化氢，氧化谷胱甘肽，使血红蛋白发生氧化及变性，在细胞内沉淀海因小体（Heinzbodies,亨氏小体）。海因小体的形成过程不可逆，并可进展为海因小体溶血性贫血（Heinzbodyanemia)。光镜下的海因小体伯氨喹等药物诱发的氧化溶血机制（G-6-PD缺乏者）：6-磷酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖酸盐GSSGGSHFe3+Fe2+G-6-PD谷胱甘肽还原酶NADPNADPH伯氨喹三、骨髓抑制（bonemarrowsuppression）机制：骨髓是红血球生成的地方，但这个过程会因骨髓抑制而减慢或停止。由于体内不能产生白血球抵抗入侵的细菌及病毒，会很容易引致有生命危险的感染。而且由于缺乏红血球及血小板，亦有导致贫血及严重出血。化疗后骨髓抑制的分级表分级表意义（1）它限定化疗疗程的间隔时间。理论上，化疗应该在最短时间内施以最强剂量，以迅速抑制或杀灭肿瘤细胞。但化疗后骨髓抑制的恢复需要时间，故很多化疗是3~4周进行一次；（2）涉及对2度骨髓抑制的处理。对于3度和4度骨髓抑制必须给予干预已经成为共识，但对于2度骨髓抑制，何时必须干预，何时可以短暂观察则较为困惑。利用上述规律，有助于决策；（3）有助于及早发现骨髓抑制。根据化疗后骨髓抑制的规律后，能及早发现这一问题并行相应处理。化疗后每两天检查一次血常规即可达到这一目的。血细胞的寿命短白细胞（4-6小时）红细胞（120天）血小板（5-7天）最初常表现为白细胞尤其是中性粒细胞减少，其次是血小板减少，严重时血红蛋白降低。血小板减少症1）血小板生成减少：骨髓抑制—肿瘤化疗药2）血小板破坏增多：免疫介导—青霉素、奎尼丁、血小板抑制剂再生障碍性贫血：是继发于血小板减少引起的。血小板减少症奎尼丁为金鸡纳皮含生物碱，是奎宁的异构体，为膜抑制性抗心律失常药。后果导致：血小板减少、急性溶血性贫血、粒细胞减少、白细胞分类左移、中性粒细胞减少。粒细胞减少中性粒细胞胞内富含溶酶体酶等杀菌物质，是血液中数量最多、具有吞噬功能的细胞。可随血流迅速动员至感染部位，在机体抗感染中发挥重要作用。中性粒细胞下降易致感染，与其下降程度和持续时间有关。ANC1.0*109/L，感染发生率呈比例升高。ANC0.5*109/L，包括78%的败血症和90%的播散性真菌感染。ANC0.1*109/L，持续3周所有患者感染，持续6周严重感染，死亡率达80%。粒细胞减少症1）对增殖的影响：烷化剂、氯霉素、保泰松2）对功能的影响：少见，如糖皮质激素氯霉素曾广泛用于治疗各种敏感菌感染，后因对造血系统有严重不良反应，故对其临床应用现已做出严格控制。所有应用氯霉素治疗的病人在开始治疗时必须检查白细胞、网织细胞与血小板，并每3～4天复查一次，若出现白细胞减少应立即停药。保泰松用于类风湿性关节炎、风湿性关节炎及痛风保泰松可引起各种血液病，有时是致命性可引起与叶酸有关的幼巨红细胞性贫血。再生再障性贫血是最严重的反应。引起血小板减少并伴发血小板减少性紫癜有些报道保泰松可引起白血病。紫癜糖皮质激素具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用，还具有抗炎作用。刺激骨髓造血功能。使红细胞、Hb、血小板增多，能使中性白细胞数量增多，但却抑制其功能。使单核，嗜酸性和嗜碱性细胞减少。白血病（血癌）骨髓及其它造血组织中有大量无核细胞无限制地增生，并进入外周血液，将正常血细胞的内核明显吸附。抑制红细胞和血小板止血的产生，甚至没有足够的正常白细胞抗感染，非常容易受伤、出血、感染。化学源性白血病引起的主要白血病：AML（急性骨髓性白血病）、MDS（骨髓增生异常综合征）致白血病物质：烷化剂、苯可能机制：母体化合物生物转化为活性中间体，使骨髓生理功能受干扰，拓扑异构酶抑制、DNA加成物生成，染色体畸变、癌基因活化、抑制基因灭活等一、血细胞的生成二、对红细胞的直接毒性作用高铁血红蛋白血症氧化溶血三、骨髓抑制血小板减少症、粒细胞减少症、再生障碍性贫血白血病（AML和MDS）小结