第五篇 黏膜给药制剂

第五篇黏膜给药制剂第十三章黏膜给药制剂概论第一节黏膜给药制剂的分类及特点一、黏膜给药制剂及其分类黏膜给药制剂亦称黏膜给药系统，系指将药物与适宜的载体材料制成供人体腔道黏膜部位给药，起局部作用或吸收进入体循环起全身治疗作用的制剂。分类适应的剂型除胃肠道以外的眼黏膜给药眼用凝胶剂、滴眼剂、脂质体、微粒剂、植入剂、眼内注射剂等口腔黏膜给药口腔贴片（膜）、舌下片、喷雾剂等鼻腔黏膜给药鼻用凝胶剂、微球、脂质体、喷雾剂、粉雾剂等直肠黏膜给药凝胶栓、中空栓、渗透泵栓、微囊双层栓及灌肠剂等阴道及子宫黏膜给药制剂阴道膜剂、栓剂、片剂、泡腾片剂、凝胶剂及子宫内药物释放系统等。自20世纪80年代以来，黏膜给药制剂研究非常活跃，主要集中于两类药物：①虽有口服剂型，但具有首过效应，口服吸收个体差异大，生物利用度低的药物，如普萘洛尔、阿替洛尔、硝苯地平、硝酸异山梨酯等②口服易破坏，稳定性差或不易吸收的药物，如黄体酮、维生素B12、疫苗类、类毒素类、抗毒素类及胰岛素、干扰素等蛋白质多肽类生物技术药物等。黏膜给药极大地拓展了许多药物的给药途径，越来越多的药物被发现可通过黏膜吸收。特别是多肽及蛋白质类大分子药物，如胰岛素、生长激素等，在胃肠道几乎不被吸收，但可通过鼻黏膜、眼黏膜、直肠黏膜等吸收；雌二醇、孕酮等可通过阴道黏膜或子宫黏膜较好地吸收。二、黏膜给药的特点1、药物通过黏膜给药，可以产生局部治疗作用，亦可以通过黏膜吸收进入体循环发挥全身治疗作用；2、与口服给药相比，药物通过眼、鼻、口腔、直肠、子宫及阴道等部位黏膜吸收进入体循环，不经过肝脏，因此没有首过作用；3、可以避免口服给药因胃肠道pH、菌群及酶系统代谢分解而使生物利用度提高，如前列腺素鼻黏膜给药生物利用度比口服给药高5～10倍；4、黏膜给药使用方便、简单、经济；5、黏膜给药拓展了许多药物的给药途径，特别是有些大分子多肽及蛋白质类药物如胰岛素在胃肠道几乎不被吸收，但可通过鼻黏膜吸收；6、鼻黏膜、直肠黏膜及阴道黏膜是脂溶性通道，因此，脂溶性药物容易通过黏膜吸收；黏膜给药因部位不同、黏膜上皮的厚度不同、角质化与非角质化程度不同及不同部位黏膜的生理环境、生化特点、微生物的作用等影响药物吸收；7、黏膜给药通过特定区域黏膜吸收而具有一定靶向作用和缓释作用等特点，如鼻黏膜给药可达脑靶向目的,近年来已引起人们的广泛关注和重视。第二节黏膜给药的吸收及质量要求一、黏膜的构造与生化特点生物膜系指药物从吸收部位到达作用的靶器官、组织及体液必须通过的膜转运屏障，这些屏障即是相互联系的细胞膜，亦称生物膜。生物膜是由磷脂、蛋白质及少量多糖等组成的一种薄膜结构。目前大多认为生物膜结构是一种流动镶嵌模式，由脂质双分子层紧密排列构成膜的基本骨架，并镶嵌着具有各种生理功能（如酶、受体等）的蛋白质。在生理条件下，脂质双分子层处于流动状态，球状蛋白质分子在其中无序地漂流。膜蛋白部分埋藏在脂质双分子层中，有的横穿整个膜；两亲性蛋白质分子，极性端朝向膜的亲水部分，非极性端朝向膜的亲脂性部分。膜蛋白亦可以相互聚集并横跨膜，从而形成一些水溶性通道。在黏膜上药物可通过两种通道转运，一种是细胞转运通道，这是一种脂溶性通道；另一种是细胞外转运通道，即水溶性通道。各种黏膜上这两种通道的分布情况各不相同。鼻黏膜、直肠黏膜、阴道黏膜是脂溶性通道，对药物转运起主要作用。黏膜表面生化环境在很大程度上受杯状细胞所分泌的黏液的影响，这些黏液中含有酶和免疫球蛋白，对药物的黏膜吸收产生酶障碍和扩散障碍。Eg：1、在鼻黏膜中有色素P450依赖性单氧酶、乳酸代谢酶、磷酸酯酶、溶菌蛋白酶等多种代谢酶；2、阴道黏膜黏液中存在多种肽代谢酶、过氧化酶和磷酸酯酶及能够代谢药物的微生物群；3、直肠黏膜黏液中存在多种肽代谢酶、脱羧酶及引起药物水解的微生物群。黏液正常pH为5.5～6.5。4、阴道分泌物含有葡萄糖和糖原，会因酶解而生成乳酸，使黏液pH降至4～5范围。二、影响药物黏膜吸收的因素（一）药物理化性质药物在黏膜的吸收与药物的脂溶性、分子量大小及离子化程度紧密相关。（二）生理因素黏膜部位的生理环境能够影响药物的黏膜吸收，如黏膜部位出现炎症或破损会使药物黏膜吸收速率增加；用药部位的生理解剖特征亦会影响药物吸收，如口腔上皮细胞角质化将降低药物吸收速度。（三）剂型因素药物剂型不同会影响药物从剂型中的释放速度，从而影响药物黏膜吸收速度和吸收程度，从而影响生物利用度。如鼻黏膜给药常用剂型有溶液剂、混悬剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂和吸入剂等。其中，鼻腔气雾剂、喷雾剂和吸入剂在鼻腔黏膜中的弥散度和分布面积大，疗效优于其他剂型。三、黏膜给药吸收促进剂黏膜对大分子药物的吸收是一道难以透过的屏障，药物在黏膜吸收部位的代谢及透过性差是其生物利用度低的主要原因。许多物质能够增加黏膜的透过性，称之为吸收促进剂可分为化学吸收促进剂和物理吸收促进剂。化学吸收促进是指通过改变黏膜的结构来促进药物的吸收。物理吸收促进是通过有效地维持黏膜部位药物的浓度来增加药物的吸收，如形成具有黏膜黏附性的凝胶等方法。近年来，对黏膜吸收促进剂研究较多，主要有：表面活性剂、螯合剂、脂肪酸、脂醇、脂肪酸酯、环糊精衍生物、蛋白酶抑制剂等。其作用机制主要有以下几个方面：①在膜上与糖蛋白结合，引起磷脂膜紊乱，改变膜结构，增加膜的流动性和通透性；②降低黏膜黏度，促使膜上的亲水部分吸收更多水分，扩大细胞间通路；③加入酶抑制剂，减少蛋白水解酶对多肽类和蛋白质类药物的降解。选择黏膜吸收促进剂必须注意吸收促进剂对黏膜的不利影响和毒性理想的黏膜吸收促进剂应具有以下特点：①无药理活性；②对黏膜作用强、刺激性小、无毒、无变态反应；③起效快、促进作用时间可预测、适用于选择的药物；④对黏膜屏障功能只单向降低，内源性物质不能通过黏膜扩散损失，黏膜功能应可迅速恢复；⑤促进剂的理化性质与药物及其他辅料无配伍禁忌；⑥若促进剂是液体且用量较大，应能作为药物的良好溶剂；⑦在黏膜上具有良好的铺展性、相容性，且无不适感觉；⑧价廉、无嗅、无味。四、黏膜给药制剂的质量要求黏膜制剂种类很多，用途和给药部位各不相同，很难规定统一的质量标准。一般要求，根据黏膜不同部位特点制备的各种药物制剂，应符合《中华人民共和国药典》制剂通则对各种剂型质量要求的有关规定。由于黏膜给药制剂直接用于人体各腔道黏膜部位，要求各种黏膜制剂必须对黏膜具有良好的相容性、无刺激性、稳定性；眼黏膜制剂如眼膏剂要求：1、药物必须极细，基质必须纯净，制成的、眼膏应均匀、细腻、易涂布、无刺激性、无细菌污染等；2、要求各种制剂含量准确、重量差异小；各种制剂在规定贮藏期内不得变质；3、固体制剂的溶出度或释放度应符合要求并提供有关生物利用度资料；4、口腔黏膜制剂还应有良好的味觉。