硫辛酸的药理及临床应用

硫辛酸的药理及临床应用桂林市人民医院干部病房周波硫辛酸—强效抗氧化剂生化作用硫辛酸(lipoicacid)是硫辛酸乙酰转移酶的辅酶，起转酰基作用。CH2CH2CHSS(CH2)4HOOC－2H＋2HCH2CH2CHSHSH(CH2)4HOOC硫辛酸是人体三羧酸循环的重要辅酶，通过介导葡萄糖转运载体向细胞膜移位，从而增强葡萄糖的代谢，辅助调节血糖。硫辛酸(lipoicacid)在生物氧化过程中担当氢载体和酰基载体作用硫辛酸的生化理论有氧氧化的反应过程第一阶段：酵解途径第二阶段：丙酮酸的氧化脱羧第三阶段：三羧酸循环G（Gn）第四阶段：氧化磷酸化丙酮酸乙酰CoACO2NADH+H+FADH2H2O[O]ATPADPTAC循环胞液线粒体丙酮酸的氧化脱羧丙酮酸进入线粒体，氧化脱羧为乙酰CoA(acetylCoA)。丙酮酸乙酰CoANAD+,HSCoACO2,NADH+H+丙酮酸脱氢酶复合体总反应式:丙酮酸脱氢酶复合体的组成酶E1：丙酮酸脱羧酶E2：二氢硫辛酰胺转乙酰酶E3：二氢硫辛酰胺脱氢酶HSCoANAD+辅酶TPP硫辛酸（)HSCoAFAD,NAD+SSL丙酮酸脱氢酶复合体E2E3E1三种酶60条肽链形成的复合体CO2CH3OCOOCTPPCH3CHOHTPPS(CH2)4COOSOCH3CS(CH2)4COOSH--SH(CH2)4COOSH-FADH2FADNADNADH+H++SCoACH3CSCoAOHH乙酰二氢硫辛酸硫辛酸乙酰转移酶硫辛酸二氢硫辛酸丙酮酸脱羧酶二氢硫辛酸脱氢酶丙酮酸乙酰CoAE1E3E2E2～形成酶复合体有什么好处呢？CO2CH3OCOOCTPPCH3CHOHTPPS(CH2)4COSOCH3CS(CH2)4COSHSH(CH2)4COSHFADH2FADNADNADH+H++SCoACH3CSCoAOHH乙酰二氢硫辛酸硫辛酸乙酰转移酶硫辛酸二氢硫辛酸丙酮酸脱羧酶二氢硫辛酸脱氢酶丙酮酸乙酰CoAE1E3E2E2NHNHNH多肽链中间产物在氨基酸臂作用下进入酶活性中心快速准确！硫辛酸(lipoicacid)的氢载体作用和酰基载体作用氧化型硫辛酸SSCCC(CH2)4COO-+2H-2H二氢硫辛酸HSHSCCC(CH2)4COO-SHSCCC(CH2)4COO-乙酰二氢硫辛酸CH3-C-SOCH3-C-SCoAOCoASHCH3-C-HOH丙酮酸脱氢酶复合体催化的反应过程1.丙酮酸脱羧形成羟乙基-TPP。2.由二氢硫辛酰胺转乙酰酶(E2)催化形成乙酰硫辛酰胺-E2。3.二氢硫辛酰胺转乙酰酶(E2)催化生成乙酰CoA,同时使硫辛酰胺上的二硫键还原为2个巯基。4.二氢硫辛酰胺脱氢酶(E3)使还原的二氢硫辛酰胺脱氢，同时将氢传递给FAD。5.在二氢硫辛酰胺脱氢酶(E3)催化下，将FADH2上的H转移给NAD+，形成NADH+H+。自由基损伤理论[自由基]指外层轨道上有未配对电子的原子、原子团或分子的总称。化学性质非常活泼，极易与其生成部位的其它物质发生连锁反应。氧自由基O2线粒体98~99%ATP1~2%NADPH氧化酶黄嘌呤氧化酶P450细胞色素单加氧酶超氧阴离子O2-羟自由基·OH单线态氧1O2SODH2O2谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）过氧化氢酶（CAT）髓过氧化物酶（MPO）清除一氧化氮和脂性自由基精氨酸NOSNO氧自由基过氧亚硝酸根ONOO-多聚不饱和脂肪酸氧自由基烷氧自由基LO·烷过氧自由基LOO·活性氧：化学性质活泼的含氧物质。自由基产生机制XO作用中性粒细胞线粒体儿茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低自由基产生机制XO作用中性粒细胞呼吸爆发和氧爆发，产生自由基线粒体儿茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低自由基产生机制XO作用中性粒细胞线粒体钙沉积引起功能损伤，细胞色素氧化酶系统功能失调，氧自由基生成增多儿茶酚胺增加和氧化自由基清除能力降低自由基产生机制XO作用中性粒细胞线粒体儿茶酚胺增加和氧化产生自由基自由基清除能力降低自由基产生机制XO作用中性粒细胞线粒体自由基清除能力降低VitE、A、CGSH-PXCATSOD自由基的损伤作用1.膜脂质过氧化增强自由基的损伤作用2.蛋白功能异常抑制酶活性、蛋白质变性、受体构型改变3.破坏核酸及染色体OH·毒性作用，碱基羟化、DNA断裂自由基的神经损伤作用氧化应激可直接引起神经元DNA、神经元蛋白、脂质损害，阻碍轴突运输和信号转导。氧化应激可导致许多神经营养因子如神经生长因子和睫状神经营养因子等的减少，从而减弱受损神经纤维的再生能力自由基的神经损伤作用氧化应激、转录因子NF-κB激活以及二酰甘油(DAG)-蛋白激酶C的β（PKCβ）信号通路的活性增加，使神经内膜的微血管受损，继而导致缺血和缺氧。多元醇通路增强导致山梨醇和果糖堆积、肌醇消耗和Na泵活性降低。神经和/或血管蛋白质与非酶糖基化终末产物的结合增加。硫辛酸的药理作用特点硫辛酸是至今为止人们发现的最佳的抗氧化剂，是自由基的超级捕手，它的抗氧化能力是VC的400倍，VE的60倍，番茄红素的10倍。α-硫辛酸（ALA，氧化型）在体内可以转变为二氢硫辛酸（DHLA，还原型），LA和DHLA都具有很强的抗氧化性，它们在体内协同作用，是已知天然抗氧剂中效果最强的一种，被誉为“万能抗氧剂”。硫辛酸的抗氧化机制①直接清除活性氧及活性氮②通过螯合金属离子发挥抗氧化作用。如：通过螯合Cu2+可减少其所诱导的抗坏血酸氧化及脂质过氧化。③再生其它内源性抗氧化剂。LA和DHLA能再生其它抗氧化剂，如VC、谷胱甘肽（GSH）、辅酶Q（泛醌）、VE等，这样机体内的抗氧化剂就形成了一个网状系统，能更好的发挥作用。④增强体内抗氧化酶的活性。如：提高超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH—Px）和谷胱甘肽还原酶（GR）等抗氧化酶的活性。硫辛酸的神经保护功能抑制T型钙通道活性降低氧化应激抑制凋亡信号活性(如抑制ASK1/Daxx信号)、激活抗凋亡信号活性(如激活PI3K/Akt或PI3K/PKG/ERK通路)显著促进神经突触生长产品简介•注册商标：凡可佳®•通用名：硫辛酸注射液•规格：6ml:0.15g•适应症：糖尿病周围神经病变引起的感觉异常。•推荐剂量：4支/次，静脉滴注，4周为一个疗程。•有效期：2年全面抗氧化；迅速有效改善症状和体征，提高神经传导速度凡可佳®简介1被誉为“万能抗氧化剂”，进入体内后，以氧化型(LA)和还原型(DHLA)两种形式共同存在，两者均具有抗氧化活性。代谢型的抗氧化剂LADHLA*：第四军医大学出版社，《自由基医学》：258—267以及维普、万方检索被氧化后仍有抗氧化性被氧化后无抗氧化性硫辛酸√谷胱甘肽√维生素C√维生素E√辅酶Q10√常见抗氧化剂转化后的活性对比*：第四军医大学出版社，《自由基医学》：258—267以及维普、万方检索2是体内三羧酸循环的两个重要酶系—丙酮酸脱氢酶系复合物和α-酮戊二酸脱氢酶系复合物的辅基，可增强葡萄糖的有氧代谢，减少肝脏糖异生作用。能量代谢过程的调控因子3硫辛酸分子量为206.33，在结构上含有两个巯基，具有脂质二聚体的特殊结构，脂水兼溶，因此可以自由穿过细胞膜，透过血脑屏障。*：第四军医大学出版社，《自由基医学》：258—267以及维普、万方检索凡可佳®的生物学活性1清除人体内几乎所有的常见的有害的自由基*第四军医大学出版社，《自由基医学》：258—2672再生人体内的其他抗氧化剂，构建人体内的抗氧化剂循环网络*第四军医大学出版社，《自由基医学》：258—267谷胱甘肽维生素C维生素E辅酶Q103螯合重金属离子，降低重金属离子诱导的氧化应激损伤LA/DHLA螯合铁、铜、汞、铅等重金属离子H2O2OH·*第四军医大学出版社，《自由基医学》：258—267凡可佳®的药理作用凡可佳®清除自由基螯合重金属离子再生其他抗氧化剂保护血管内皮功能调节血管反应性舒张增加营养血管血流量增加Na-K-ATP酶活性恢复周围神经能量消耗通路纠正神经肽类缺陷促进神经纤维再生改善神经传导速度氧化损伤改善局部微环境代谢紊乱恢复病变神经功能*、Diabetes，2000，49：1006-1015*、国外医学内分泌学分册，2005,25(4):262-26437提高胰岛素的敏感性*1增加神经营养血管的血流量*2加快神经传导速度增加神经Na+-K+-ATP酶活性*1:沙大年，范小兵等.生物抗氧化剂α-硫辛酸.中成药，1999，21(12):655-657*2:章晓燕，刘芳等.α-硫辛酸与糖尿病周围神经病变.国外医学内分泌学分册。2005，25(4):262-264硫辛酸的其他作用38：脂质二聚体的特殊结构含有两个巯基可以自由的穿透细胞膜既具有脂溶性又具有水溶性分子量：206.33第四军医大学出版社，《自由基医学》：258—267硫辛酸注射液的结构特点39水溶性脂溶性硫辛酸ＯＯ谷胱甘肽Ｏ×维生素CＯ×维生素E×Ｏ辅酶Q10×Ｏ常见抗氧化剂的溶解性对比40早在20世纪60年代就开始使用硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变，经过近40多年的临床验证，疗效显著。*1︰︰世界抗氧化研究之父—莱斯特.帕克博士在2000年发表《抗氧化奇迹》一书，对硫辛酸的抗氧化作用大加赞赏。︰2004年，日本厚生省将硫辛酸由药品改为食品，作为一种官方推荐的用于抗氧化的膳食补充剂。*3Sydney试验证明静脉滴注600mg硫辛酸3周可明显改善患者症状和体征，加快神经传导速度。*2︰1:汤春芳，刘云国等，硫辛酸的研究概况.中国生化药物杂志.2005,26(1):52-552:AmetovAS，BarinovA，DvckPJ，etal.Thesensorysymptomsofdiabeticpolyneuropalhyaimprovedwitha-lipoicacid：TheSYDNEYTria1．DiabetesCare．2oo3．26：770—776．3:基于百度搜索全球广泛使用、验证的抗氧化剂41起效迅速，达峰浓度时间为0.5～1小时在肝脏代谢，经肾排泄硫辛酸注射液的药动学DPN的治疗原则基础治疗：控制血糖对因治疗抗氧化应激：抗氧化剂(凡可佳®)改善神经营养血管障碍改善代谢神经修复：神经修复剂（甲钴胺，腺苷钴胺）对症治疗：改善临床症状止痛剂：镇静安定药：抗抑郁药其他治疗仅22.3%的DPN患者对其处方的药物感到满意或非常满意23.58.214.129.87.55.1010203040NA非常满意满意比较满意不太满意非常不满意Goreetal.presentedatAmericanDiabetesAssociation64thAnnualScientificSessions患者比例%DPN目前药物治疗满意度低C-peptideC-peptideNBFStudiesongoingProteinkinaseCProteinkinaseC-inhibitorNBF(ruboxistaurin)NervehypoxiaVasodilatorsNBFAbnormalityCompoundaimoftreatmentStatusofRCTsPolyolpathwayAldosereductaseNervesorbitolinhibitorsMyo-inositolMyo-inositolNervemyo-inositolEquivocalDiabeticNeuropathiesAStatementbytheAmericanDiabetesAssociationOxidativestressa-LipoicacidOxygenfreeradicalsEffectiveinRCTsTtrialsongoing美国ADA关于DPN对因治疗RCT进展DiabetesCareV31,Supp2,Feb2008S255-261异常途径药物治疗目的RCT状态多元醇通路醛糖还原酶抑制剂神经山梨醇大多因副反应已从RC