晚期非小细胞肺癌的免疫及靶向治疗新进展

晚期NSCLC免疫和靶向治疗新进展宁波市第二医院放化疗科饶创宙主要内容1.免疫部分(1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点(2).目前热门的免疫治疗进展：a.抗CTLA-4(Ipilimumab等)b.抗PD-1(Nivolumab,MK3475等）抗PD-L1(MPDL-3280A等）c.通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活:（ImprimePGG）2.新靶向药物和化疗的联合a.Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗b.Ramucirumab联合化疗用于NSCLC的二线治疗主要内容1.免疫部分(1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点(2).目前热门的免疫治疗进展：a.抗CTLA-4(Ipilimumab等)b.抗PD-1(Nivolumab,MK3475等）抗PD-L1(MPDL-3280A等）c.通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活:ImprimePGG2.新靶向药物和化疗的联合a.Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗Thehallmarksofcancer.Cell.2000Hallmarksofcancer:thenextgeneration.Cell.2011恶性肿瘤的特征（肿瘤微环境）新增4个特征肿瘤微环境维持增殖信号失去生长抑制抵抗细胞死亡复制的永生化侵袭和转移诱导血管形成六大特征促肿瘤的炎症逃避免疫摧毁基因组不稳定和突变细胞能量异常十大特征DouglasHanahan,RobertA.Weinberg肿瘤免疫和免疫逃逸机制免疫平衡状态正相调控负相调控调节性T细胞肿瘤相关巨噬细胞抑制性树突状细胞髓系抑制性细胞其他…细胞毒性T细胞杀伤T辅助细胞的活性树突状细胞抗原提呈NK细胞的活性其他效应细胞enhancerregulatorsuppressorBalanceofimmunostimulationandimmunosuppressionintumorimmunologystimulationsuppressionImmunosurveillanceandimmunotherapyImmuneescapeandimmunosuppressionstimulationstimulationsuppressionsuppressionNSCLC免疫治疗方法—免疫检查点抑制剂肺癌主动免疫治疗1.靶向T细胞共抑制分子的单抗治疗CTLA-4、PD-1与配体相结合可导致：T细胞对于肿瘤细胞的杀伤效应减弱，持续的信号可导致T细胞功能耗竭，包括增殖、分泌细胞因子、裂解肿瘤细胞的功能下调。阻断共抑制分子信号能够活化T细胞，激活抗肿瘤免疫应答主要内容1.免疫部分(1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点(2).目前热门的免疫治疗进展：a.抗CTLA-4(Ipilimumab等)b.抗PD-1(Nivolumab,MK3475等）抗PD-L1(MPDL-3280A等）c.通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活:ImprimePGG2.新靶向药物和化疗的联合a.Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗IpilimumabCTLA-4:–下调T-cell活化Ipilimumab：–全人源化单克隆抗体–阻断CTLA-4受体–增强Tcell活化Korman,PeggsandAllison:Adv.InImmunol.2006;90:297-339Ipilimumab：作用机理TcellTCRCTLA4APCMHCB7T-cellinhibitionTcellTCRCTLA4APCMHCB7T-cellactivationTcellTCRCTLA4APCMHCB7T-cellpotentiationIPILIMUMABblocksCTLA-4CD28CD28近年来临床研究中治疗肺癌明确有效的单抗1.IpilimumabNowbeingtestedinphaseIIItrialsforNSCLCandforSCLC.Otheropenipilimumabtrialsinclude:AphaseIItrialofipilimumabpluschemotherapybeforesurgeryforpatientswithNSCLC.AphaseItrialofipilimumabplustargetedtherapies(erlotiniborcrizotinib)forpatientswithstageIVNSCLCwhoalsohaveEGFRorALKmutations.AphaseItrialofipilimumabplusGleevec(imatinibmesylate),ac-Kitinhibitor,forpatientswithadvancedcancer,includinglungcancer.2.TremelimumabAnotherantibodytargetingtheCTLA-4molecule,isbeingtestedinaphaseIIclinicaltrialCTLA-4mAb主要内容1.免疫部分(1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点(2).目前热门的免疫治疗进展：a.抗CTLA-4(Ipilimumab等)b.抗PD-1(Nivolumab,MK3475等）抗PD-L1(MPDL-3280A等）c.通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活:ImprimePGG2.新靶向药物和化疗的联合a.Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗抗PD-1/PD-L1RibasA.NEnglJMed2012;366(26):2517-2519.抗PD-11.Nivolumab2.Pembrolizumab(MK-3475)抗PD-11.Nivolumab2.Pembrolizumab(MK-3475)NSCLC研究中1期研究反应率中位反应持续时间1年OS2年OSNivolumab（抗PD-1）美国ASCO129例晚期17%(22/129）74周42%24%MK-34759（抗PD-1）洛杉矶38例晚期24%有效率51周(中位OS)MPDL3280A法国(抗PD-L1）52例晚期22%有效率46%获得24周无进展生存23%,8/35吸烟反应率（更好）17%,1/6非吸烟Nivolumab:持久有效，里程碑意义的生存时间MPDL3289A研究评价该药在NSCLC治疗中“力挽狂澜”Nivolumab与PD-L1表达ScottJ.Antoniaetal.WCLC2013P2.11-035Nivolumab的最新进展.这是一项开放标签的、多中心、多国家参与的随机试验结果.期中分析结果：Nivolumab组患者的中位OS为9.2个月(95%CI:7.3,13.3)，多西他赛组为6个月(95%CI:5.1,7.3)[风险比0.59%CI:0.44,0.79,p=0.00025]。•IV期转移性的鳞状细胞癌•ECOGPS0-1•EGFR阴性•ALK阴性•含铂方案化疗后进展75mg/m2多西他赛q3w（N=137）3mg/kgNivolumabq2w(N=135)OSOSR1:1(PD-1)-阻断抗体Nivolumab的最新进展因期中分析结果出色，施贵宝公司提前终止试验，美国FDA2015年3月4日批准了nivolumab用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞状细胞非小细胞肺癌。抗PD-11.Nivolumab2.Pembrolizumab(MK-3475)Pembrolizumab(MK-3475)治疗晚期NSCLC的安全性和临床活性RizviNA,etal.2014ASCOAbstract8007.KEYNOTE-001：研究设计疗效评估每9周进行一次主要评估标准：RECISTv1.1(独立中心评估)次要评估标准：免疫相关疗效标准(irRC)(研究者审查)RizviNA,etal.2014ASCOAbstract8007.•IV期NSCLC患者•ECOGPS0-1•EGFR阴性•ALK阴性•PD-L1阳性≥1%•无全身性类固醇治疗•无自身免疫性疾病•无或稳定的脑转移Pembrolizumab10mg/kgq3wPembrolizumab10mg/kgq2w疾病进展疾病进展R第一次给药的60天内强制性活检1:1(PD-1)-阻断抗体抗肿瘤活性(RECISTv1.1，中心评估)a包括确认和未确认缓解；b数据截止日期为2014年3月3日NORR%(95%CI)总计23621(16-27)治疗史236未经治疗4226(14-42)曾接受过治疗19420(15-26)组织学230非鳞癌19123(17-29)鳞癌3918(8-34)吸烟史230目前/曾经16527(20-34)从不659(4-19)NORR%(95%CI)给药方案2362Q3W633(4-78)10Q3W12621(14-29)10Q2W10421(14-30)PD-L1表达236阳性20123(18-30)阴性359(2-23)EGFR突变3614(5-30)KRAS突变3928(15-45)ALK基因重排617(0-64)GaronEB,etal.2014ESMOAbstractLBA43.生存期评估：初治vs.复治初治复治中位PFS(周)271024周PFS(%)5126初治复治中位OS(月)NR8.26个月OS(%)8659GaronEB,etal.2014ESMOAbstractLBA43.生存期评估：不同剂量全组人群中位PFS(周)13.024周PFS(%)30全组人群中位OS(月)8.26个月OS(%)64GaronEB,etal.2014ESMOAbstractLBA43.PD-L1表达水平与缓解率GaronEB,etal.2014ESMOAbstractLBA43.生存期评估：PD-L1表达PD-L1强阳性：=50%的肿瘤细胞PD-L1弱阳性：1-49%的肿瘤细胞染色阴性为PD-L1无表达•PD-L1强阳性患者较弱阳性/阴性患者的PFS更长(HR=0.52;95%CI:0.33-0.80)•PD-L1强阳性患者较弱阳性/阴性患者的OS更长(HR=0.59;95%CI:0.35-0.99)GaronEB,etal.2014ESMOAbstractLBA43.治疗相关的不良事件*仅列出了1-2级特定不良事件术语RizviNA,etal.2014ASCOAbstract8007.治疗相关不良事件(%)N=45任何80乏力22皮肤瘙痒13甲状腺功能减退症9痤疮样皮炎7腹泻7呼吸困难7皮疹7任何等级不良事件，发生率5%3-4级不良事件或不良事件导致停药治疗相关不良事件(%)N=45导致停药血肌酸磷酸激酶升高(4级)2否心包积液(3级)2否肺炎(3级)2是急性肾损伤(2级)2是总结与结论Pembrolizumab毒性可耐受、可控Pembrolizumab一线治疗PD-L1+NSCLC的抗肿瘤活性稳健–RECIST评估的ORR为26%，irRC评估的为47%–RECIST和irRC评估的缓解者中分别有100%和90%仍维持缓解(中位缓解持续时间仍未达到)–RECIST和irRC评估的缓解者中分别有64%和86%仍接受治疗–RECIST和irRC评估中位PFS分别为27周和37周额外的50例既往未接受治疗的PD-L1+患者入组KEYNOTE-001研究，进行生物标记物验证部分的研究–在最终分析时，总人群将采用临床试验检测的50%截点进行分析KEYNOTE-024比较pembrolizumab单独治疗与含铂类双药化疗对于既往未接受治疗的PD-L1+转移性NSCLC患者疗效的3期研究2014年9月开始进行招募KEYNOTE-010比较两个剂量pembrolizumab与多西他赛对于既往接受治疗的NSCLC患者疗效的2/3期研究RizviNA,etal.2014