晚期非小细胞肺癌一线靶向治疗现状及进展

晚期非小细胞肺癌一线靶向治疗现状及进展军事医学科学院307医院全军肿瘤中心肺癌科刘晓晴RandomisedtrialsinNSCLC:newagents+platinum1.00.80.60.40.20051015202530MonthsCisplatin/paclitaxelCisplatin/gemcitabineCisplatin/docetaxelCarboplatin/paclitaxelSurvivaldistributionfunction中位生存8-9月SchillerJH,etal.NEnglJMed2002;346:92–8一线化疗疗效进入平台期迫切需要一种效/副比理想的新型药物靶向治疗(TargetedTherapy;NovelAgent)–主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶(表皮生长因子受体-酪氨酸激酶)–为了与传统的细胞毒药物(cytotoxicdrugs)区别，这类药物被称为细胞增殖抑制药(cytostaticdrugs)已进入临床的分子靶向药物EGFR---TKI(Gefitinib;Erlotinib)易瑞沙特罗凯EGFR的单抗---西妥昔单抗（Cetuximab）VEGF的单抗---贝伐单抗（Avastin）CD20的单抗---美罗华HER-2的单抗---赫赛汀其他---格列卫,索拉非尼,舒尼替尼,Valcade,Dasatinib,Zactima,ect分子靶向药物在NSCLC一线治疗中应用靶向药物联合化疗作为一线治疗多个靶向药物联合作为一线治疗靶向药物联合放疗作为一线治疗靶向药物单用作为一线治疗分子靶向药物在NSCLC一线治疗中应用靶向药物联合化疗作为一线治疗多个靶向药物联合作为一线治疗靶向药物联合放疗作为一线治疗靶向药物单用作为一线治疗分子靶向药物在NSCLC一线治疗中应用靶向药物联合化疗作为一线治疗★联合方式:●同步联合化疗●序贯或间歇联合化疗●维持治疗★联合药物:●化疗与EGFR-TKI●化疗联合VEGF单抗●化疗联合EGFR单抗●化疗联合多靶点药物●化疗联合其他靶向药物●维持治疗进展进展随机TKI+化疗安慰剂+化疗单用安慰剂单用TKI(INTACT1,INTACT2;TALENT,TRIBUTE)(一)化疗联合EGFR-TKI一线治疗NSCLC结论:EGFR-TKI和化疗联合并不增加化疗的疗效.化疗与EGFR-TKI联合不能增效的可能原因EGFR-TKI将癌细胞同步化于G0-G1期,此阶段癌细胞对化疗不敏感EGFR-TKI与化疗药物联合存在某些共同获益人群EGFR-TKI与化疗药物存在拮抗的作用两者序贯可能发挥疗效叠加作用先化疗，诱导细胞在M期停滞和凋亡再使用EGFR-TKIs，进一步增强该效应按中心、分期、病理类型、吸烟否分层治疗疗后筛选吉西他滨1250mg/m2(d1,8);顺铂75mg/m2OR卡铂5×AUC(d1);Tarceva150mg/day(d15–27)主要终点:无进展率(CR+PR+SD8周)MO18633次要终点:RR+duration;TTP;PFS;OS;安全性FAST-ACT：化疗序贯厄洛替尼一线治疗ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的随机、双盲Ⅱ期研究安慰剂Tarceva150mg/day随机11PD吉西他滨+顺铂或卡铂(6周期)+安慰剂吉西他滨+顺铂或卡铂(6周期)+Tarceva(d15–27)PD研究结束亚洲初治IIIb/IV期NSCLC(n=150)GC-厄洛替尼(n=76)GC-安慰剂(n=78)皮疹相关事件66%35%腹泻20%15%中性粒细胞减少20%15%贫血8%6%血小板减少5%5%恶心3%8%NPRat8wks80.3%76.9%CR+PR36.8%24.4%＊中位无进展生存时间7.2个月5.5个月中位生存时间NRNR＊HR0.57(95%CI0.38;0.84),P=0.005结论：化疗和间歇厄洛替尼序贯一线治疗晚期NSCLC应进一步研究FAST-ACT：化疗序贯厄洛替尼一线治疗ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的随机、双盲Ⅱ期研究CALGB30406：厄洛替尼±化疗一线治疗,从不/曾轻度吸烟,肺腺癌患者厄洛替尼厄洛替尼+紫杉醇/卡铂随机厄洛替尼初治从不/曾轻度吸烟*IIIb/IV期肺腺癌PS0–1*从不吸烟：总数≤100支*曾轻度吸烟：≤10包/年，且停止吸烟1年以上厄洛替尼150mg/day；紫杉醇200mg/m2；卡铂AUCx6PI:ProfPJanne正进行，Ⅱ期随机研究主要终点：TTP次要终点：RR及TTP与EGFR和K-ras突变的关系(二)化疗联合VEGF单抗一线治疗NSCLC抗血管生成治疗是目前最引人瞩目的热点–促进肿瘤血管正常化，改善肿瘤局部微环境，尤其是缺氧的改善，使更利于药物的传送,从而减少化疗耐药，因此可能使生存时间延长(二)化疗联合VEGF单抗一线治疗NSCLC针对VEGF的单克隆抗体贝伐单抗(Avastin)是第一个被证实联合化疗在NSCLC中具有生存优势的靶向药物SandlerA,NEJM2006RANDOMISEPaclitaxel200mg/m2CarboplatinAUC=6q3weeksx6cyclesPCx6cycles+Avastin15mg/kgq3wkstoPDAvastininNSCLC:ECOG4599studydesignEligibility–non-squamous–nohaemoptysis–noCNSmetastasesStratificationvariables–RTvsnoRT–stageIIIBorIVvsrecurrent–wtloss5%vs≥5%–measurablevsnon-measurable1.00.80.60.40.20Avastin+CPCP061218243036MonthsProbabilityMedians:10.2,12.552%22%44%17%12mo.24mo.HR:0.77(0.65,0.93)p=0.007Avastinsignificantlyimprovesoverallsurvival:E4599SandlerA,NEJM2006首个证实对此类患者一线治疗中位生存期可超过12个月的III期研究Gemcitabine-cisplatin+/-AvastininNSCLC:aphaseIIItrialTwo-stagedesign–Initially,210patientswererandomisedtooneofthethreearms(1:1:1)–followingassessment,1:1randomisationcontinuestotheCG-aloneplusoneCG+Avastinarm–nocrossoverallowedCisplatin80mg/m2i.v.every3weeks;gemcitabine1,250mg/m2days1and8every3weeksPrimaryendpoint:overallsurvivalSecondaryendpointsincludeprogression-freesurvivalandresponseratePreviouslyuntreated,stageIIIb,IVorrecurrentNSCLC(n=830)PDPDCGalone6Avastin7.5mg/kgevery3weeks+CG6Avastin15mg/kgevery3weeks+CG6以Avastin为基础的治疗方案（E4599）是第一个可以延长患者中位生存期的治疗方案，超过了既往一年生存率。在美国Avastin已经改变了肺癌一线治疗的策略。(NCCN指南)AVAIL是以顺铂为基础的两药联合化疗＋Avastin，如果患者总生存获益，该研究结果有望使Avastin成为EU的标准方案。(二)化疗联合VEGF单抗一线治疗NSCLC结论西妥昔单抗(C225)是一个独特的EGFR单克隆抗体–抑制肿瘤细胞增殖,血管生成和转移,促进肿瘤细胞凋亡–诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应(ADCC)，发挥免疫学抗肿瘤作用基础研究显示，C225和顺铂、紫杉醇等细胞毒类药物具有协同抗肿瘤效应不少临床研究也证实了这种联合治疗方案的疗效和安全性(三)化疗联合EGFR单抗一线治疗NSCLCC225联合DDP/NVB与单用DDP/NVB治疗EGFR表达阳性的晚期NSCLC一线治疗的随机Ⅱ期研究结论:与单化组相比，加用C225提高了NSCLC一线治疗的疗效，且联合组耐受性良好。FLEX(EMR62202-046)一线治疗Ⅲb/Ⅳ期NSCLC的随机、Ⅲ期研究n=557n=568FLEX(EMR62202-046)一线治疗Ⅲb/Ⅳ期NSCLC的随机、Ⅲ期研究FLEX(EMR62202-046)一线治疗Ⅲb/Ⅳ期NSCLC的随机、Ⅲ期研究FLEX(EMR62202-046)一线治疗Ⅲb/Ⅳ期NSCLC的随机、Ⅲ期研究A组(CV+C225)B组(CV)POS11.3月10.1月0.0441高加索人(n=945)10.5月9.1月0.0025亚裔(n=121)17.6月20.4月0.4992腺癌(n=412)12.0月10.2月0.0673鳞癌(n=347)10.2月8.9月0.0567结论:联合治疗对高加索人总生存期的改善优于亚洲人，而且独立于组织学分型，不过亚洲人总生存期较长Sorafenib是一个具有多重酪氨酸激酶抑制活性的药物–作用靶点：Raf激酶、VEGF-1、VEGF-2、VEGR-3PDGFR-β、KIT、FLT-3和RET通过抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成抗肿瘤–30多个国家批准用于肝癌60多个国家批准用于晚期肾癌–单药或与化疗联合治疗其它肿瘤的临床正进行(四)化疗联合多靶点药物一线治疗NSCLC920余例初治NSCLCTC+安慰剂(6个周期)索拉非尼北美、南美、欧洲、亚洲太平洋地区140多个临床研究结构ESCAPE研究：Sorafenib联合化疗一线治疗NSCLC的全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究TC+索拉非尼(6个周期)安慰剂随机病情进展或毒性不可耐受主要终点：总生存次要终点：PFS、RR、生活质量和安全性2008年2月18日提前终止–由于中期分析显示治疗组无生存优势–且鳞癌患者中，治疗组死亡率高第二个Ⅲ期临床(Gem+Cis+Nexavar对比Gem+Cis)正在欧洲进行，结果拭目以待中期PFS的趋势HR＝0.76P＝0.197生存期无显著差异HR＝1.07P＝0.81比较凡德他尼单药或联合PC或PC联合安慰剂一线治疗局部晚期或转移性NSCLC的Ⅱ期多中心试验选择性抑制VEGFR、EGFR和RET受体酪氨酸激酶的活性凡德他尼(n＝73)凡德他尼＋CP(n＝56)CP(n＝52)(1)开放的安全导入期(2)双盲安慰剂对照随机期181例随机(四)化疗联合多靶点药物一线治疗NSCLC凡德他尼探究性亚组分析：不良反应分析：CP+凡德他尼组CP组腹泻53％↑32％无症状QT间期延长22％↑4%高血压32％↑4％CP+凡德他尼组CP组女性PFS优非吸烟OS优比较凡德他尼单药或联合PC或PC联合安慰剂一线治疗局部晚期或转移性NSCLC的Ⅱ期多中心试验TOLL样受体9（TLR9）激动剂–激活免疫系统，使产生正常免疫反应–通过抑制TLR9通路达到治疗肿瘤目的①Ⅱ期随机试验C017研究PF-676+TCTCORR37％↑19％P=0.04MST12.2月↑6.8月1年OS50％↑33％(五)化疗联合其他靶向药物一线治疗NSCLCPF-676:A8501001研究---2008年ASCO中期分析(2005.12～2007.4)PF-676+TCTC死亡例数98/40999/419HR0.971，95%CI,0.76-1.26PFS4.6月4.4月由于PF-676的应用，65%患者出现注射部位反应，50%有流感样