杨铭越生殖内分泌疾病

第三十五章生殖内分泌疾病ReproductiveEndocrineDisorders齐齐哈尔医学院第一附属医院妇产科杨铭越学习重点•概念•主要病因及出血机理•临床类型及特点•常用的诊断方法及鉴别诊断•治疗原则功能失调性子宫出血(Dysfunctionaluterinebleeding,DUB)功能失调性子宫出血（DUB）简称功血，是指下丘脑-垂体-卵巢轴（hypothalamic-pituitary-ovarianaxis，HPOA）神经内分泌调节机制失常导致的子宫异常出血，而全身及内外生殖器官无器质性病变。临床主要表现为月经失调，即月经周期、经期、月经量的变化。1流行病学•该病确切的发生率尚不清楚，文献报道功血的发病率约占妇科门诊病人的10%。•按发病机制可分为无排卵性和有排卵性两大类，约85%的病例属于无排卵性功血。•功血可发生于月经初潮至绝经期的任何年龄。50%的患者发生于绝经前期，育龄期占30%，青春期占20%2功血的机制2.1正常子宫出血的机制2.2子宫内膜出血的止血机制2.3异常子宫出血的机制2.1正常子宫出血的机制•经典的观点–1944年Markee提出的内源性甾体激素周期性撤退假说–月经的形成是甾体激素生理性撤退，酸性粘多糖解聚，螺旋小动脉痉挛致供血区缺血缺氧坏死而出现剥脱的一级联式反应2.1正常子宫出血的机制2.1正常子宫出血的机制•目前的观点–甾体激素撤退引起的螺旋小动脉及功能层内膜细胞的变化是平行发生的–分泌晚期雌、孕激素水平下降，内膜细胞增殖减少凋亡增加，使内膜细胞数减少，细胞间联系减少或终断，这种变化于基底层和功能层间的界面更为显著，使功能层剥脱–分泌晚期内膜的退化是由于组织的蛋白裂解酶和血管的收缩起作用–前列腺素在分泌晚期已明显增加，于月经期达到高峰。推测PGF2引起溶酶体释放酸性溶解酶，并于月经期刺激肌层和基底动脉的收缩，促进组织的缺血坏死–月经期排出的液体含大量的蛋白裂解酶，包括血纤维蛋白溶酶，可防止月经血发生凝结，并促进月经期时变形组织的排出2.2子宫内膜出血的止血机制•缩血管活性物质释放致血管收缩•凝血过程的激活•上皮和血管的再生（主要机制）–蛋白水解酶的释放使血管周围的基质降解–毛细血管内皮细胞增殖–内皮细胞及其组成的血管迁移2.3异常子宫出血的机制2.3.1雌激素撤退性出血–对切除卵巢或成熟卵泡的动物或妇女给予一定剂量及疗程的雌激素后，如果停药或将雌激素的量减少1/2以上，即会发生“雌激素撤退性出血”。–如果给的雌激素剂量过低、疗程过短，或雌激素减量幅度过小，也可能不出血。–“雌激素的内膜出血阈值”2.3异常子宫出血的机制2.3.2雌激素突破性出血–相当浓度及过久的雌激素作用，无孕激素的对抗作用，子宫内膜过度增生，内膜间质、血管、腺体发育不同步，溶酶体膜不稳定，释放水解酶，引起内膜不规则剥脱出血。–过度增生的子宫内膜需要更高水平的雌激素支持，此时稍有雌激素水平波动，会因为雌激素水平相对不足导致出血。雌激素突破性出血2.3异常子宫出血的机制2.3.3孕激素撤退性出血–切除黄体导致孕激素下降或停止外源性孕激素的作用，都将导致子宫内膜脱落出现“孕激素撤退性出血”–仅发生在有雌激素影响的子宫内膜增生基础上，如果雌激素的浓度不降或继续应用，停用孕激素也将发生出血，只有雌激素浓度升高10~20倍时，孕激素撤退性出血才会被推迟。2.3异常子宫出血的机制2.3.4孕激素突破性出血是在孕激素/雌激素比例增高的情况下出现的子宫出血。在孕激素的治疗过程中，需要有足够量雌激素影响，如果雌激素相对不足，也会出现不规则少量出血。分类•无排卵性功能失调性子宫出血(anovulatorydysfunctionaluterinebleeding)•排卵性月经失调(ovulatorymenstrualdysfunction)3无排卵性功能失调性子宫出血无排卵性功能失调性子宫出血•病因和病理生理•子宫内膜病理改变•临床表现•诊断•治疗生殖内分泌轴中枢皮层？下丘脑垂体促性腺激素释放激素(GnRH)垂体FSH促性腺激素LH雌激素孕激素青春期功血•在青春期：–下丘脑-垂体-卵巢轴激素间的反馈调节尚未成熟–大脑中枢对雌激素的正反馈作用存在缺陷–FSH呈持续低水平–无促排卵性LH高峰形成–不排卵绝经过渡期功血•在绝经过渡期：–卵巢功能不断衰退–卵巢对垂体促性腺激素的反应性低下–卵泡发育受阻–不能排卵•无排卵子宫内膜受单一雌激素刺激且无孕酮对抗雌激素突破性出血雌激素撤退性出血低水平雌激素维持在阈值水平高水平雌激素且维持在有效浓度多数生长卵泡退化闭锁，导致雌激素水平突然下降，内膜失去激素支持而剥脱出血间断性少量出血，内膜修复慢，出血时间延长内膜增厚但不牢固，易发生急性突破出血，血量汹涌子宫内膜出血自限机制缺陷•组织脆性增加•子宫内膜脱落不完全致修复困难•血管结构与功能异常•凝血与纤溶异常•血管舒张因子异常3.1子宫内膜的病理变化–简单型增生过长：腺囊型增生过长•瑞士酪样外观–复杂型增生过长：腺瘤型增生过长•相邻腺体背靠背现象–不典型增生过长•细胞核异型性子宫内膜增生症（endometrialhyperplasia）（1）单纯型增生（simplehyperplasia）（2）复杂型增生（complexhyperplasia）（3）不典型增生（atypicalhyperplasia）–简单型增生：瑞士酪样外观子宫内膜单纯型增生–复杂型增生：背靠背现象子宫内膜复杂型增生–不典型增生：异型性子宫内膜不典型增生子宫内膜增生症•增生期子宫内膜（proliferativephaseendometrium）•萎缩型子宫内膜（atrophicendometrium）临床表现•子宫不规则出血：–月经周期紊乱，经期长短不一，经量不定或增多、甚至大量出血•出血期间无腹痛或其他不适•继发贫血•大量出血可导致休克3.2临床特点3.2.1青春期功血：–HPOA对雌激素正反馈缺陷，无法诱导LH高峰，致有卵泡发育，却无排卵，无黄体形成，月经周期后半周期缺乏孕激素，使内膜长期受雌激素作用，呈持续增生或增生过长，无分泌改变–雌激素对垂体的负反馈存在，当卵泡生长、雌激素上升至一定程度时，可负反馈抑制垂体促性腺激素的释放，卵泡停止发育，雌激素分泌减少，子宫内膜失去雌激素的支持，出现雌激素撤退性出血。3.2临床特点3.2.2生育年龄功血–生育年龄功血属类固醇反馈机制不协调，加之外周雄激素转化为雌激素增加，造成LH或雌酮水平升高，致使FSH和LH比率失常，无LH峰，无排卵–另一些患者表现为不明原因的FSH和LH比率偏低，影响卵泡的成熟过程，雌二醇和抑制素分泌不足和LH峰偏低–临床表现为暂时出现1次无排卵性功血，有时进行1次孕激素撤退足以使其自然恢复排卵而不再反复3.2临床特点3.2.3围绝经期功血–卵泡近耗竭，卵巢衰竭，对性腺激素反应性低–卵泡未能成熟，无黄体形成–导致FSH及LH升高，E2降低，无孕激素分泌–表现周期长短不一，经期长短不一，血量多少不定，即所谓“三不规”异常子宫出血分类•月经过多：–周期规则，但经期延长（7日）或经量过多（80ml）•经量过多：–周期规则，经期正常，但经量过多•子宫不规则出血过多：–周期不规则，经期延长，经量过多子宫不规则出血：周期不规则，经期可延长而经量正常月经过频：月经频发，周期缩短3.3诊断3.3.1详细询问病史–初潮及发病年龄、月经史、生育及避孕史、发病情况及可能的诱因–有无甲状腺、肾上腺、肝脏与血液病等–了解激素治疗情况3.3诊断3.3.2全面体格检查–注意全身发育、营养及精神情况，有无贫血–身高、体重和有无多毛–甲状腺大小–有无泌乳–肝脾是否增大及出血倾向–进行仔细的妇科检查，排除器质性病变3.3诊断3.3.3子宫内膜取样诊断性刮宫，子宫内膜活组织检查诊断性刮宫术目的：止血，明确子宫内膜病理诊断–了解子宫内膜病变和卵巢功能状态–直接有效止血适应证：年龄大于35岁、药物治疗无效或存在子宫内膜癌高危因素的患者–对更年期出血及有内膜癌高危因素者应首先行分段诊刮术，排除恶性病变–对青春期患者，出血过多而药物治疗无效或可疑宫内病变者应采用诊刮术3.3诊断3.3.4B超检查–高分辨的经阴道扫描，可对功血的诊断与鉴别诊断提供有利的依据–由于其无创伤性和可重复性，B超下子宫内膜厚度测量与动态观察对功血的诊断和鉴别诊断，判断治疗效果及指导临床治疗均起重要作用。3.3诊断3.3.5宫腔镜检查–有助于发现宫腔内病变，并可直视下选点取材，减少误诊–诊刮的局限性：只能刮出70%~80%的子宫内膜，尚有20%~40%的盲区，且易把子宫内膜息肉刮碎同内膜送检，致使病理检验困难3.3诊断3.3.6卵巢功能测定–BBT–宫颈粘液评分–阴道脱落细胞涂片–性激素测定辅助检查基础体温呈单相型激素测定月经周期黄体期合适时间（第21日）测定•血孕酮值，若其浓度≥3ng/ml提示近期有排卵•测定血睾酮、催乳激素水平及甲状腺功能以排除其他内分泌疾病妊娠试验宫颈细胞学检查以排除宫颈癌感染病原体检测血红细胞计数及血细胞比容：了解贫血情况凝血功能测定辅助检查基础体温、激素水平与子宫内膜基础体温垂体激素卵巢激素卵巢内膜天数月经FSH128卵泡期排卵期LH雌激素卵泡14黄体期月经孕激素黄体基础体温E体温下降P正常基础体温–––3.2临床特点3.2.1青春期功血：促性腺激素分泌特点：①FSH比LH高，用GnRH后FSH释放也多于LH②FSH和LH分泌量呈脉冲式，但卵泡分泌足量的雌激素时无LH峰，提示缺乏正反馈，故无排卵③雌激素对HPOA的负反馈正常。最终致无排卵使孕激素缺乏，而雌激素相对足够。临床表现为经量或多或少，时间或长或短的不规则流血主要是无排卵致孕激素缺乏，而雌激素相对足够基础体温无排卵性功能失调性子宫出血的BBT：单相型宫颈粘液评分宫颈粘液评分评分项目粘液量拉丝度0无无1颈管内达阴道1/42颈管口见粘液达阴道1/23溢出宫颈口达阴道口结晶无少许细条结晶羊齿结晶典型结晶宫颈口无裂隙部分张开开张（瞳孔样）鉴别诊断•异常妊娠或妊娠并发症•生殖器官肿瘤•生殖器官感染•激素类药物使用不当及宫内节育器或异物引起的子宫不规则出血•全身性疾病–如血液病、肝肾功能衰竭、甲状腺功能亢进或减退等3.4功能失调性子宫出血的鉴别诊断3.4.1全身系统性疾病•血液病：血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、白血病•内分泌疾病：甲状腺功能减低、肾上腺皮质功能异常及糖尿病等•肝病：影响雌激素代谢或血凝因子的合成等•肾功能衰竭透析治疗后•红斑狼疮：由于损伤血管功能或血液抗凝抗体作用•肥胖：往往存在生长激素或胰岛素分泌及其功能的异常，可间接影响性腺轴功能；脂肪增加，导致甾体激素代谢异常3.4功能失调性子宫出血的鉴别诊断3.4.2生殖系统疾病•妊娠并发症：各种流产、异位妊娠、葡萄胎等•肿瘤：子宫肿瘤如肌瘤（肌壁间、黏膜下）、宫颈癌、宫体内膜癌或肉瘤、绒毛膜上皮癌、卵巢肿瘤（尤其是分泌雌激素的性索间质瘤）、输卵管癌•炎症：一般或特异性（结核、性病）子宫内膜炎•子宫腺肌症、子宫内膜异位症、子宫内膜息肉•生殖道创伤、异物•子宫动脉畸形、子宫内膜血管瘤3.4功能失调性子宫出血的鉴别诊断3.4.3医源性出血•放置避孕环后（尤其是释放铜环）•使用激素类避孕药后（包括口服、肌注制剂、埋植剂）•宫颈电烙后•服抗凝药（水杨酸类、非类固醇抗炎类）后•性激素服用不当3.5治疗一般治疗•预防感染•纠正贫血•加强营养，保证休息3.5治疗3.5.1原则•青春期功血应止血、调整周期、促排卵•育龄期以调整性腺轴为主，以利于正常黄体的形成和黄体及时萎缩•围绝经期应止血、调整周期、减少经量、防止内膜癌变、使平稳过渡至绝经期为目标止血•少量出血患者：–使用最低有效量激素•大量出血患者：–要求在性激素治疗8小时内见效，24～48小时内出血基本停止，若96小时以上仍不止血，应考虑更改功血诊断联合用药•口服避孕药———青春期和生育年龄无排卵性功血•复方低剂量避孕药：出血量不太多的青春期和生育年龄功血患者，连续3～6个周期•复方单相口服避孕药急性大出血，