1.KDIGO指南解读―IgAN-刘必成

IgA肾病的治疗—KDIGO临床指南解读东南大学肾脏病研究所东南大学中大医院肾科刘必成刘宏内容提要•IgA肾病概述•指南解读•小结IgA肾病•IgA或以IgA为主的免疫球蛋白弥漫沉积在肾小球系膜区及毛细血管袢引起的一系列临床症状及病理改变•分类–原发性IgA肾病–继发性IgA肾病发病概况•全球最常见的原发性肾小球疾病•可能发生在任何年龄段，但临床发生多见于20-30岁•IgA肾病已经成为引起ESRD的常见病因之一,约15%～40%的IgA肾病成人患者在10年后会进展成终末期肾病D'AmicoG.QJMed,1987,64:709-727国家作者（年）研究人群(肾活检数目)IgA肾病占原发性GN的比例(%)亚洲ZhouFD(2009)单中心-中国北部(5714)58.2中国LiLS(2004)单中心-中国北部(13,519)45.6日本1999全国调研(1850)47.3韩国ChangJH(2009)单中心(1818)28.3大洋洲澳大利亚BrigantiEM(2001)人群为基础的调研(2030)48.3欧洲捷克共和国RychlíkI(2004)肾活检的国家注册(4004)34.5意大利SchenaFP(1997)肾活检的国家注册(13835)36.9西班牙RiveraF(2002)肾活检的国家注册(7016)英国HankoJB(2009)R肾活检的国家注册(1844)38.8美洲美国NairR(2006)来自24个州的肾病学家(4504)22（占所有GN的比例）巴西M.G.Polito(2010)国家活检数据20.1IgA肾病发生率的流行病学数据IgA肾病的发病机制•免疫复合物介导–糖基化缺陷的IgA1和及其诱发的针对性的自身抗体在IgA肾病发病机制中的关键作用•遗传因素BarrattJ.SeminNephrol,2011,31:349-360IgA肾病肾小球、肾小管间质损伤的路径IgA肾病的病理改变•改变多样化，可有各种类型肾小球疾病的病理改变–肾小球固有细胞的改变–各种炎性细胞的浸润–新月体形成轻微病变+球囊腔扩大节段系膜细胞和基质增生球囊粘连节段硬化弥漫系膜细胞和基质增生伴节段硬化球性硬化PASX200•细胞新月体形成•细胞纤维新月体形成•纤维新月体形成•基底膜增厚PASX200IgA肾病的临床表现•反复肉眼血尿•大量蛋白尿•无症状尿检异常•血管炎•高血压•慢性肾功能不全黎磊石等.肾脏病与透析肾移植杂志,2004,13:253-255KidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes改善全球肾脏疾病预后KDIGO指南1：初始评价，包括评估进展性IgA肾病的危险因素•所有经肾活检证实的IgA肾病均应排除继发性因素（未分级）•通过评价起始和随访过程中蛋白尿、血压和eGFR评估所有病人疾病进展的危险因素（未分级）指南1：初始评价，包括评估进展性IgA肾病的危险因素蛋白尿是决定IgA肾病预后的关键因素ReichHN,etal.JAmSocNephrol2007,18:3177-83蛋白尿[g/d]6个月测定的均值肾脏存活率随访期间蛋白尿和MAP以及GFR减少之间的关系Proteinuriagroup:1,1g/24h;2,1-2g/24h;3,2-3g/24h;4,3g/24hReichHN,etal.JAmSocNephrol2007,18:3177-83•病理损伤特点可能有助于疾病的预后分级（未分级）指南1：初始评价，包括评估进展性IgA肾病的危险因素目前关于肾活检组织病理表现与预后不良之间关联的循证证据不足，已提出的病理指标包括：系膜细胞和毛细血管内增生，广泛的新月体形成，局灶节段性或全球性肾小球硬化，肾小管萎缩和间质纤维化IgA肾病的临床病理分级方法•Hass分类法•WHO：IgA肾病肾损害分级法•Lee氏分级法•牛津分型IgA肾病牛津分型基本预后数据：系膜细胞增殖积分≤0.5或＞0.5的肾小球（M0/1）毛细血管内皮增殖—无或有（E0/1）局灶硬化/粘连—无或有（S0/1）肾小管萎缩/间质纤维化≤25%，26~50%，或50%（T0/1/2）其他资料：肾小球总数伴毛细血管内皮增殖的肾小球数毛细血管外增殖全球硬化局灶性肾小球硬化RobertsIS,etal.KidneyInt2009CattranDS,etal.KidneyInt2009临床§组织学¶强预测*血清肌酐升高或eGFR水平降低严重蛋白尿更高的血压水平系膜细胞增多节段性肾小球硬化毛细血管内细胞增多肾小管萎缩/间质纤维化¶IgA肾病牛津分类（CattranDC2009）§D'AmicoG2004修订*大多数研究中的多元分析显示IgA肾病的临床和组织学预后因子指南2：降蛋白尿和降血压治疗•当蛋白尿1g/d时，推荐长期使用ACEI或ARB治疗（1B）•如蛋白尿在0.5-1g/d（儿童在0.5-1g/d/1.73m2），建议使用ACEI或ARB治疗（2D）指南2：降蛋白尿和降血压治疗•建议ACEI或ARB剂量可逐渐增加到可耐受剂量，以控制蛋白尿1g/d（2C）•蛋白尿1g/d时，IgA肾病患者的血压应该控制在130/80mmHg；蛋白尿1g/d时，血压应该控制在125/75mmHg（未分级）。ACEI治疗儿童与年轻人IgA肾病66例患者，9~35岁，尿蛋白13.5g/d/1.73m2，CrCl50ml/min/1.73m2，终点：Ccr降低＞30%或蛋白尿增加＞3.5g/dCoppoR,JAmSocNephrol2007;18:1880（贝那普利）ACEI/ARB对IgA肾病患者肾功能影响的荟萃分析ChengJ,etal.IntJClinPract,2009,63:880-8ChengJ,etal.IntJClinPract,2009,63:880-8ACEI/ARB对IgA肾病患者蛋白尿影响的荟萃分析指南3：糖皮质激素•建议经过3～6月优化支持治疗（包括使用ACEI/ARB和血压控制治疗）后，尿蛋白仍持续1g/d，且GFR50ml/min的患者，接受6个月的糖皮质激素治疗（2C）.011.010StudyRiskratio(95%CI)Riskratio(95%CI)Events/patientsSteroidscontrol1.09(0.23,5.13)Katafuchi20030.31(0.04,2.74)Julian19930.20(0.02,1.64)Pozzi20040.18(0.01,3.65)Lv20090.15(0.02,1.14)Manno2009Lai1986(Excluded)Shoji2000(Excluded)0.36(0.15,0.91),p=0.03(I-square=0.0%,p=0.578)Overall(95%CI)0/111/430/171/180/85/430/173/170/331/482/307/493/433/476/21320/2111.09(0.23,5.13)Katafuchi20030.31(0.04,2.74)Julian19930.08(0.01,0.56)Pozzi20040.18(0.01,3.65)Lv20090.15(0.04,0.65)Manno2009Lai1986(Excluded)Shoji2000(Excluded)0.26(0.10,0.70),p=0.008(I-square=28.2%,p=0.234)Overall(95%CI)0/110/170/81/4313/433/433/470/171/183/172/4813/497/21334/2110/332/30DoublingofserumcreatinineorESKDESKDFigure3:corticosteroidstherapyontheoutcomesofdoublingofserumcreatinineorESKDFavourscorticosteroidsFavourscontrol激素治疗IgA肾病的荟萃分析LvJ,etal.JAmSocNephrol,2012.Epubaheadofprint激素+雷米普利治疗伴蛋白尿的IgA肾病—随机对照临床研究入选标准*IgA肾病，中度组织损伤（G2）*蛋白尿≥1g/d*eGFR≥50ml/min雷米普利（n=49）*血压靶目标120/80mmHg*蛋白尿靶目标1g/d*雷米普利起始剂量2.5mg/d，每月增加1.25mg/d，直至蛋白尿降至＜1g/d激素+雷米普利（n=48）*等量的雷米普利*加上口服强的松6个月*起始剂量1mg/kg/d，2个月后每月减少0.2mg/kg/dMannoC,etal.NDT2009,24:3694雷米普利激素+雷米普利-6.17-0.560-2-4-6-8平均年GFR下降（ml/min）西拉普利+激素与单用西拉普利治疗IgA肾病西拉普利（n=30）*起始剂量2.5mg/d*逐步增加剂量1.25mg/次直至5mg/d*血压靶目标125/75mmHg激素+西拉普利（n=33）*等量西拉普利*加口服强的松6~8个月—起始0.8~1mg/kg/d，2个月—每两周减少5~10mg.20103040501.00.80.60.40.20.0.........LogrankP=-0.06联合治疗组西拉普利组50%increaseofs-creatininePatientswithoutendpointMonths病人：IgA肾病，蛋白尿1~5g/d，eGFR≥30ml/min设计：前瞻性、随机、开放LvJ,etal.AmJKidneyDis2009,53:26指南4：免疫抑制剂•不建议糖皮质激素与CTX或AZA联合应用（除非新月体形成伴有肾功能快速下降）（2D）单用糖皮质激素与糖皮质激素联用硫唑嘌呤治疗IgA肾病联用组副作用的发生率显著增加（16.8%vs5.7%）PozziC,etal.JAmSocNephrol,2010,21:1783-90Renalsurvival指南4：免疫抑制剂•对于GFR30ml/min患者（除非新月体形成伴有肾功能快速恶化），不建议应用免疫抑制剂–目前没有关于该人群的疗效和安全性数据指南4：免疫抑制剂•不建议应用MMF（2C）骁悉治疗IgA肾病国家骁悉/安慰剂♂S-Crea蛋白尿基线值组织学ACEIARB结果骁悉vs对照比利时n=21n=1276%1.5±0.11.4±0.11.9±0.31.3±0.4Ⅱ-Ⅳ级ChurgandSobin√骁悉无作用美国n=17n=1585%2.6±1.22.2±0.72.7±1.62.7±1.4II-Ⅴ级Hass√骁悉无作用中国n=20n=2030%1.5±0.21.7±0.21.8±0.21.9±0.3Ⅱ-Ⅲ级Hass√蛋白尿减少中国n=31n=31?4.0≥2.0IV-V级Lee?蛋白尿减少+肌酐稳定MaesBetal,KidneyInt2004FrishGetal,NDT2005TangSetal,KidneyInt2005ChenXetal,ZhonghuaYiXueZaZhi2005指南5：其他治疗•推荐使用鱼油治疗IgA肾病（2D）有一些质量不高的证据建议应用鱼油治疗IgAN，但RCT研究未能得出鱼油对IgA肾病有益的结论。但考虑到鱼油对心血管疾病有好处，所以鱼油治疗是安全的StrippoliGF,etal.AmJKidneyDis.2003.41:1129-39指南5：其他治疗•不建议应用抗血小板药物治疗IgA肾病（2C）–现有研究缺陷•自身对照的质量较低•未评估肾脏存活率•长期随访可能出现不一致结果•患者同时应用其他药物，抗血小板药物的作用不能从中区分出指南5：其他治疗•不建议对IgA肾病患者实施扁桃体切除术（2C）–无RCT研究证实–回顾性研究结论不一致–伴有其他免疫抑制治疗指南6：不典型IgA肾病•MCD合并IgA沉积•对于肾病综合征病理表现为MCD伴系膜区IgA沉积的患者，治疗