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支气管哮喘林耀广支气管哮喘的定义支气管哮喘(简称哮喘)是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等多种炎性细胞参与的气道慢性炎症。这种炎症使易感者对各种激发因子具有气道高反应性，并可引起气道缩窄，表现为反复发作的喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和(或)清晨发作、加剧，常常出现广泛多变的可逆性气流受限，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。哮喘是一种世界性疾病，无地域和种族的局限性，也无年龄和性别的明显差异。世界各国或地区所报道的哮喘患病率很不一致，最高患病率(20%)与最低患病率(0.3%)之间相差有60多倍之巨。我国所报道的支气管哮喘患病率也有差别，为0.5～5.29%。我们最近在北京地区进行了50558例的问卷调查，其中确诊哮喘的患病率为1.25%。总的说来，支气管哮喘的发病率不低，全世界的哮喘病人估计为1.5亿，我国也估计有一、二千万，而且近年尚有逐渐增高的趋势。不少国家(如新西兰等)还报道，支气管哮喘的死亡率近年也有增加的趋势。哮喘不仅直接影响患者的健康，而且成为严重的社会问题。哮喘的病因哮喘的发病原因极为复杂，至今尚无满意的病因分类法，目前多主张将其分为致病因素(trigger)和诱发因素(contributor)两大类。致病因素是指支气管哮喘发生的基本因素，是该疾病的基础，无论在支气管哮喘的发生抑或发作中均起重要作用。诱发因素也可称为激发因素，是指病人在已有哮喘病的基础(即气道炎症和气道高反应性)上促使哮喘急性发作的因素，是每次哮喘发病的扳机。哮喘的遗传性在哮喘的气道炎症学说提出以前，传统上把哮喘分为外源性(过敏性)和内源性(隐原性)哮喘。现在已经普遍认为这种分类法不合理。其实哮喘的内因，更多指作为哮喘的易感者的病人本身的“遗传素质”、免疫状态、内分泌调节等因素，但同时也包含精神心理状态，而后者并不是“哮喘易感者”的决定因素，一般作为激发因素起作用。实际上这些因素对外源性或内源性哮喘患者来说都是存在的。周围环境的因素在哮喘的发病过程中既起致病作用，又起激发作用。因此，哮喘是一种多基因病。外源性过敏原的分类1.吸入性过敏原：一般为微细的颗粒，包括：家禽、家畜身上脱落下来的皮屑；衣着上脱落的纤维，如毛毯、绒衣或羽绒服上脱落的毳毛；经风媒传播的花粉；飞扬在空气中的细菌、真菌等微生物和尘螨等昆虫。人因吸入蟑螂等昆虫排泄物也可诱发哮喘；尘土或某种化学物质；油烟；职业性吸入物，例如棉纺厂、皮革厂、羊毛厂、橡胶厂和制药厂的工人吸入致敏性或刺激性气体和灰尘可诱发哮喘。外源性过敏原的分类2.摄入性过敏原：通常为食品，经口腔进入，如牛奶、鸡蛋、鱼、虾、蟹及海鲜等，引起过敏反应的药物实际也属这一类。3.接触性过敏原：是指某些日用化妆品，外敷的膏药，外用的各种药物。哮喘的常见变应原屋尘包括卧室中的灰尘和工作环境的灰尘，如图书馆的灰尘。粉尘包括面粉厂粉尘、皮革厂粉尘、纺织厂棉尘、打谷场粉尘等。屋尘和粉尘花粉花粉是高等植物雄性花所产生的生殖细胞，可引起花粉症。主要分为风媒花和虫媒花两大类。引起过敏者主要是风媒花粉，这类花粉春天多为树木花粉，如榆、杨、柳、松、杉、柏、白蜡树、胡桃、枫杨、桦树、法国梧桐、棕榈、构、桑、臭椿等；夏秋季多为杂草及农作物花粉，如蒿、豚草、藜、大麻、葎草、蓖麻、向日葵、玉米等。这些花粉的授粉期一般均在3～5月和7～9月间，所以花粉症和花粉过敏的哮喘患者多集中在这两个季节发病。其中蒿和豚草花粉是强致敏原，危害极严重，可引起花粉症的流行。真菌真菌有一个庞大家族，约有10万多种。常见的致敏真菌为毛霉、根霉、曲霉、青霉、芽枝菌、交链孢霉、匍柄霉、木霉、镰刀菌、酵母菌等。真菌的孢子和菌丝碎片均可引起过敏，但以真菌的孢子致敏性最强。昆虫昆虫过敏的方式可分为叮咬过敏、蜇刺过敏和吸入过敏。螨在分类学上属于蜘蛛纲，目前已知有约5万种，但与人类变态反应有关系的螨仅是少数几种，如屋尘螨、粉尘螨和宇尘螨等。屋尘螨主要生活在卧室内的被褥、床垫、枕套、枕头、沙发里或躲藏在木门窗或木椅桌的缝隙里，附着在人的衣服上，也可与灰尘混在一起，随灰尘到处飘扬。据统计，1克屋尘内最多可有2000只螨。粉尘螨生长在各种粮食(如面粉)内，并以其为食，因此在仓储粮食内，常有大量的螨生长。宇尘螨为肉食螨，以粮食、屋尘等有机物中的真菌孢子为食料。其它变应原丝、麻、木棉、棉、棕等纤维，家禽和家畜皮毛，食物，药品和外用化妆品等。哮喘发作的主要诱因引起哮喘发作的诱因错综复杂。作为诱因，主要是指过敏原以外的各种激发哮喘发作的非特异因素，包括气候、呼吸道感染、运动、药物、食物和精神心理因素等。哮喘的发病机制哮喘的本质是气道的变态反应，漂浮在空气中的变应原可随着患者的呼吸运动侵入呼吸道，引起一系列的变态反应。这个过程大概分为致敏期、反应期和发作期。发作期也称激发期或称效应期(effectivestage)，即当各种化学活性介质从靶细胞内释出时所引起的支气管反应。多种炎症免疫细胞参与哮喘的气道变态反应性炎症，各种细胞在哮喘发病中往往既是起始细胞，又是效应细胞，而最终的效应细胞是支气管平滑肌细胞、血管内皮细胞、支气管上皮的腺体。哮喘的发病机制(2)支气管哮喘的发作是气道综合性的病理生理变化的结果，包括炎症基础和气流阻塞两方面的因素。气道炎症引起气道的高反应性，并通过释放细胞因子而导致支气管痉挛、气流受阻。气流受阻的主要机理是小支气管平滑肌收缩、小支气管粘膜的水肿、以嗜酸粒细胞为主的粘膜下炎性细胞浸润、粘膜腺体的分泌功能亢进，造成分泌物阻塞，粘膜结缔组织、腺体及上皮层的增生与肥厚(气道重塑)等。巨噬细胞巨噬细胞是肺防御吸入颗粒和病原的基础，但它的作用远远不止是吞噬和杀伤微生物。肺巨噬细胞又是分泌和调节细胞，它们能发动和延长炎症反应，刺激细胞外基质蛋白的合成。因而它即可对微环境产生反应，又可影响许多其它细胞的活性以及复杂的酶连锁。在哮喘发病中，已激活的巨噬细胞不但具有吞噬功能，HLA-DR＋表达增强，有较强的递呈抗原作用，而且能够分泌多种细胞因子和炎性介质前体，是维持和扩展气道变应性炎症的主要效应细胞。淋巴细胞淋巴细胞是变应性炎症的重要调节细胞。CD4＋T细胞由可溶性外源性抗原（如变应原等）激活，由抗原递呈细胞递呈抗原肽到细胞表面，受MHC-类分子的约束。CD8＋T细胞通常由内源性抗原（如病毒）激活，发挥细胞毒功能，受MHC-类分子的约束。CD4＋T细胞和CD8＋T细胞的功能主要是通过其产生的细胞因子进行综合调节而实现的。Th1/Th2细胞失衡Th1/Th2细胞失衡即Th2型反应模式是哮喘气道炎症的重要特征，也是哮喘病理生理过程形成的始动因素和维持因素。在哮喘中，Th2细胞通过释放IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、巨噬细胞衍生性趋势因子、GM-CSF等多种细胞因子和趋化因子促进了IgE的形成，嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞的聚集和活化，粘液的过度分泌，气道纤维化及组织重建。相反，Th1细胞通过释放IFN-γ而抑制Th2细胞增殖和IL-4在Th2细胞中的信号传导。Th1、Th2细胞不是由不同的细胞系演变形成，而是由共同的幼稚前体细胞Thp分化而来。肥大细胞和嗜碱粒细胞肥大细胞激活后所释放的介质包括炎性介质类、蛋白酶类、细胞因子类和其他活性物质等，不仅可引起速发型超敏反应，而且在迟发型超敏反应及其它持久性炎症中也有重要作用。肥大细胞在哮喘炎症中处于活化状态，是速发相哮喘反应的主要效应细胞，在迟性相哮喘反应中是主要启动细胞，在I型超敏反应性炎症（AI）的早期阶段起“板机”作用。嗜碱粒细胞通常只存在于外周血中，正常人支气管粘膜中一般无嗜碱粒细胞，但在哮喘炎症时嗜碱粒细胞移行到支气管粘膜中而发挥作用。嗜酸粒细胞嗜酸粒细胞为主的炎症细胞浸润是变应性炎症的主要特征，典型迟发相变应性炎症病灶浸润细胞中约30％为嗜酸性粒细胞。嗜酸粒细胞与迟发相哮喘反应（LAR）和气道高反应性（AHR）有密切关系。中性粒细胞Ⅰ型超敏反应迟发相反应中，除肥大细胞与嗜碱性粒细胞外，嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、中性粒细胞及血小板等也可受致敏原刺激而发生脱颗粒反应，释放活性介质参与炎症损伤。中性粒细胞在炎性介质及细胞因子的调节下，发挥吞噬作用、释放多种生物活性物质，加重变态反应，并可引起局部组织损伤。哮喘的病理支气管粘膜的上皮组织中、粘膜下及气管腔内有大量的以嗜酸粒细胞为主的炎症细胞浸润，局部的淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞、浆细胞和多形核白细胞也有不同程度的增多；支气管上皮细胞坏死，脱落，上皮纤毛功能损害，上皮下或粘膜下神经末梢裸露，粘膜下腺体增生，杯状细胞增生，分泌亢进，基底膜增厚；粘膜下组织血管充血扩张，通透性增高，大量血浆及炎症细胞渗出；炎性细胞及血浆渗出导致支气管粘膜水肿，气管腔内分泌物积聚，甚至形成粘液栓，粘液栓中有大量嗜酸性粒细胞聚集。气道炎症反复发作可导致气道的重塑，粘膜结缔组织、腺体及上皮层的增生和肥厚。哮喘的症状体征1.几乎所有的哮喘患者的都有长期性和发作性(周期性)的特点，因此，近年认为典型哮喘发作3次以上，有重要诊断意义。哮喘的发病大多与季节和周围环境、饮食、职业、精神心理因素、运动或服用某种药物有密切关系。过敏性疾病的病史和家族性的哮喘病史对哮喘的诊断也很有参考意义。此外还应注意有无并存呼吸道感染及局部慢性病灶。哮喘的症状体征(2)2.主要症状：自觉胸闷、气急，即为呼吸困难，以呼气期为明显，但可以自行缓解或经用平喘药治疗而缓解。典型的哮喘发作症状易于识别，但哮喘病因复杂，其发作与机体的反应性，即遗传因素和特应性素质的个体差异，过敏原和刺激物的质和量的不同均可导致哮喘发作症状的千变万化。哮喘的症状体征(3)3.体格检查：发作时两肺(呼气期为主)可听到如笛声的高音调，而且呼气期延长的声音，称为哮鸣音是诊断哮喘的主要依据。哮鸣音越强，往往说明支气管痉挛越严重。哮喘逐步缓解时，哮鸣音也随之逐渐减弱或消失。但应特别注意，不能仅靠哮鸣音的强弱和范围来作为估计哮喘严重度的根据。哮喘的诊断病史的采集胸部X线检查肺功能检查：通气功能检查；支气管扩张试验；气道激发试验；血气分析变应原检查哮喘的鉴别诊断COPD气管狭窄中心型肺癌支气管扩张肺间质纤维化心功能不全肺栓塞高通气综合征支气管哮喘的诊断依据和严重度的评估非急性发作期哮喘病情的估价间歇发作轻度中度重度急性发作期哮喘病情的估价轻度中度重度危重治疗原则1.哮喘的治疗必须规范化，任何哮喘治疗方案都应把预防工作放在首位，为此应当尽可能地让病人了解“自己”，了解病因，了解药物；2.所有病人应尽最大可能地避免接触致病因素和诱发因素，对于特应性哮喘病人，采用脱敏疗法来提高病人对变应原的耐受性，也应作为预防措施来看待；3.以吸入激素为主的抗炎治疗应是哮喘缓解期的首要治疗原则，以达到控制气道的慢性炎症，预防哮喘的急性发作的目的；4.哮喘急性发作时，治疗的关键是迅速控制症状，改善通气，纠正低氧血症；5.强化对基层医师的培训，对哮喘患者的医学教育是哮喘防治工作的主要环节。哮喘的主要药物治疗消除非特异炎症(激素类)：吸入皮质激素：丙酸倍氯松；布地奈德；氟替卡松口服激素：泼尼松、泼尼松龙、地塞米松注射激素：甲强龙、氢化可的松、氟美松抑制过敏介质释放药：支气管舒张剂：2激动剂、茶碱、白三烯受体拮抗剂、抗胆碱能药物