1_药物化学绪论

药物化学MedicinalChemistry1.药物化学：尤启冬主编化学工业出版社2．药物化学：郑虎主编人民卫生出版社(药物化学学习指导与习题集徐正主编)3．药物化学：仉文升主编北大医学出版社(药物化学应试指南：仉文升主编北大医学出版社4．药物化学：闻韧主编科学技术文献出版社(考试重点辅导)5.药物设计学：仇缀百主编高等教育出版社6.新药设计与开发：徐文方主编科学出版社7.药物化学总论:郭宗儒编著第二版.中国医药科技出版社.8.创新药物化学:卡米尔·乔治·维尔穆特主编（法）.迟玉明译9.高等药物化学：白东鲁；陈凯先主编化学工业出版社杂志：中国医药工业杂志；中国药物化学杂志药学进展；国外医药（合成药、制剂分册）等第一章绪论（Introduction）一.药物的定义和药物的分类1.药物定义：对疾病具有预防、缓解、治疗、诊断作用调节机体功能的化合物称为化学药物外源性活性物质调节、平衡机体内的化学反应2.药物的分类：⑴按用途分：①预防药：疫苗②治疗药:大部分药物③诊断药:如X射线造影剂BaSO4胃肠道造影NaI泌尿道造影④保健药:如氨基酸、维生素、人参⑵按来源分：①无机药物：如NaCl、MgSO4、HgS（朱砂）8%②合成药物：阿司匹林、磺胺类等50%③天然药物：植物药：青蒿素、吗啡42%抗生素：青霉素、红霉素生物制品及酶制剂：疫苗、干扰素、胰岛素、胃蛋白酶处方药：PrescriptionDrugs非处方药:OvertheCounterDrugs(OTC)西药：成分单一的药用纯品（合成药、天然药中提取的单一成分：盐酸小檗碱、吗啡）中药：中国传统医学上使用的天然药物，成分复杂。如人参：39个人参皂苷及人参多糖等成分二.药物化学的定义及特点：1.定义:MedicinalChemistry：是建立在化学、医学、生物学科基础上，设计、合成新的活性化合物；研究构效关系；阐明药物分子与机体细胞之间相互作用规律；创制新药的一门综合性学科。P12.特点综合性;边缘性(1)与化学学科有关:化学结构、药物制备、构效关系（有机化学、结晶学、光谱学、物理化学等）(2)与生物学科渗透：作用机理、作用靶点、药效评价、药物毒性(生物化学、药理学、免疫学、生理学、病理学、毒理学等)(3)应用计算机技术计算机辅助药物设计化学生命科学药物化学计算机药学的三大支柱:药理学药物化学药剂学三.药物化学的研究内容和主要任务：1.研究内容：①化学结构②理化性质;稳定性③制备原理④体内代谢⑤作用机制、作用方式⑥构效关系;构代关系;构毒关系⑦寻找新药的途径和方法①化学结构磺胺嘧啶（SD）②理化性质：酸、碱性：成盐反应SD-Na盐水溶性增加芳伯氨基：氧化--偶氮化合物变色重氮化—偶合反应定性和定量氮杂环：与生物碱试剂显色、沉淀H2NSO2NHNNH2NSO2NH2RClH2NSO2NHRH2NSO2NHClRNH2H2NSO2NHRH2NSO2NHCNH2NHH2NSO2NHNN3C③制备④体内代谢:代谢VitD3活性VitD3:促进Ca、P吸收代谢反应Ⅰ相反应(Ⅰ期):官能团反应生物转化反应，主要包括氧化、还原、水解反应等。Ⅱ相反应(Ⅱ期)：结合反应与内源性物质结合结合物→水溶性→易排泄→毒性低。①与H2SO4结合硫酸酯②与葡萄糖醛酸结合③与甘氨酸结合④甲基化反应：不利于排泄，毒性增加⑤乙酰化反应：易失活OOHOHOHOHCOOHHOOHHOOOCOOHOOHOHOHHO氧化结合反应⑤作用机制作用于酶:以酶为靶点的药物占28%作用于受体:以受体为靶点的药物占50%作用于离子通道:以离子通道为靶点的药物占6%作用于核酸:以核酸为靶点的药物占3%17%的药物作用机制不明⑥构效关系:药物的化学结构与生物活性间的关系（Structure-activityrelationships,SAR）H2NCOOCH2CH2NHEt2H2NCOOCH2CH2NHEt2OH作用H2NCONHCH2CH2NEt2作用现有有机化合物新设计合成的化合物体内外初筛先导化合物结构改造进一步药理、药效试验临床试验药物⑦研究开发新药的途径和方法：传统的:设计;合成纯化;鉴定结构;药理筛选现在:基因工程技术;生物工程组合化学高通量筛选技术（ＨＴＳ）计算机辅助筛选、设计组合化学Combinatorialchemistry组合化学是以数学组合法或均匀与混合交替轮作方式，顺序同步的共价连接结构上相关的构建单元，以合成含有千百个甚至数万个化合物分子库。按照国际上普遍的情况来看，每100000个新化合物可能有5个进入临床研究，最终只有1个成为新药高通量筛选(High-throug-putScreening)(HTS)可以做到大批量、快速筛选，目前一般已可达到每日筛选样品数万个。①自动化操作系统②高灵敏度检测系统③分子、细胞水平的高特异性体外筛选模型④样品库⑤数据处理系统2.药物化学的主要任务⑴开发新药：研究、开发有价值的先导化合物设计、发现、发明新药、改造现有药物⑵制造药物：选择和设计适合国情的产业化工艺；提高质量，提高效益。主要考虑：合成路线是否安全，环保，合成步骤要少。没有国家禁止使用的溶媒（3）合理利用现有药物剂型的选择：水针剂、粉针剂（易水解的药物）；肠溶片（酸性条件下易分解的药物）药物质量分析：根据药物的结构选择定性、定量分析的方法；制定质量标准贮存条件的选择:密闭、避光、干燥COOHOCCH3OCOOHOH+CH3COOHH2O使酯水解HOHCO2四.药物化学的发展简史公元前至公元后1世纪:《神农本草经》收载365种药物1596年明代李时珍:《本草纲目》收载1892种药物19世纪初开始Discovery—Development—Design1.发现阶段：1930年前(1)19世纪初，植物中提取有效成分：鸦片吗啡（Morphine）古柯叶可卡因（Cocaine）曼佗罗阿托品(Atropine)金鸡纳奎宁(Quinine)(2)19世纪中、后期：化工产品中寻找药物如：乙醚、笑气、氯仿合成药物：苯胺→扑热息痛水杨酸→阿司匹林（3）20世纪20年代开始研究药物的构效关系（SAR）天然产物的结构改造NCH3COOCH3OCOC6H5可卡因→普鲁卡因COOCH2CH2NH2NC2H5C2H52.发展阶段：（1930～1960年）染料发展磺胺类药物建立抗代谢学说青霉素、半合成抗生素氯丙嗪硝酸甘油心血管疾病药物性激素计划生育药甾体抗炎药非甾体抗炎药等氮芥烷化剂甲氨蝶呤抗代谢抗肿瘤药３．设计阶段：（1960～80年代后）发现：受体、酶、离子通道研究阻断剂和激动剂β受体阻断剂治疗心律失常H１受体拮抗剂抗过敏Ca通道阻滞剂降压、抗心绞痛血管紧张素酶抑制剂降压90年代后：生物技术、计算机辅助药物设计基因工程、细胞工程、酶工程人工胰岛素，干扰素PharmaceuticalChemistryMedicinalChemistry五、药物化学的基本概念、基本原理1.先导化合物（LeadCompound）通过各种方法确定的有某种生物活性的化合物，可能活性低、作用特异性低、毒性大，不能直接药用，对其进行化学结构改造，可使之发展为理想的药物.LeaddiscoveryP17~241.天然生物活性物质2.基于临床副作用观察产生先导物3.基于生物转化发现先导物4.药物合成的中间体作为先导物5.组合化学的方法产生先导物6.基于生物大分子结构和作用机理设计先导物7.反义核苷酸技术NHHOHOCH3NHH3CCOCH3H3CCOOONCH3OO吗啡海洛因度冷丁动物毒素蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓药鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂心血管药物蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管药物抗生素类天然抗生素微生物培养液半合成抗生素从内源性活性物质发现先导物5－羟色胺受体激动剂NHCH2CH2NR1R2RNHCH2CH2N(CH3)2H3CNHSO2CH2脑内5-HT水平降低会引起偏头痛变换结构以提高对5-HT1受体选择性激动活性5-HT1激动剂舒马普坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛NHCH2CH2NH2HO2.生物电子等排原理在元素周期表中，同一族的元素，最外层电子数相同，性质也相似，被称为电子等排体。后将这一定义扩大为：凡原子、离子或基团的外层电子数相同（同价），或分子大小、分子形状（包括键角、杂化度）、构象、电荷分布、脂水分配系数、解离常数（pKa）、氢键形成能力等方面存在相似性，这些原子、离子或基团被称为生物电子等排体。由于生物电子等排体具有相似的理化性质，在具有生物活性的分子中，以一个电子等排体取代另一个，常导致得到的新化合物与母体化合物有相似的或拮抗的生物活性。这一性质在药物化学中的应用，称为生物电子等排原理经典的生物电子等排体：Ⅰ：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NH2、-CH3Ⅱ：-O-、-S-、-NH-、-CH2-Ⅲ：-N=、-P=、-CH=、-As=Ⅳ：C、Si、N+、P+Ⅴ：-CH=CH-、-S-S-H2NCO-O-CH2CH2N(C2H5)2H2NCO-NH-CH2CH2N(C2H5)2H2NCO-S-CH2CH2N(C2H5)2非经典的生物电子等排体：1）基团的倒转，如酯基的转变2）极性相似基团的置换，如羰基和磺酰基3）半径相似，如-F和-H4）开链成环CHCH2CH3CH2CH3NR1COR2OR2COR1OCOSOOHNNHOOHNNHOOF拮抗HNHCOCH2NCH3CH3C2H5C2H5NHCOCH2NCH3CH3相似3.前药原理某些药物的毒性大、选择性差、吸收差或具有不便于应用的理化性质，可以用化学方法对原药进行结构修饰，得到体外无活性或活性较低的化合物，修饰后得到的化合物进入体内后经水解或酶解作用,释放出有效的原药而发挥作用，即前药原理。结构修饰前的药物称为原药（Parent—drug）活性结构修饰后的药物称为前药（Prodrug）——无活性原药前药结构修饰体内代谢O2NCHCHCH2OHOHNHCOCHCl2氯霉素O2NCHCHCH2OCOC15H31OHNHCOCHCl2前药无味氯霉素原药体内代谢结构修饰4.前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。特指将活性药物（原药）与某种无毒性化合物（或称暂时转运基团）共价连接，生成的新化学实体。NClCH2CH2ClCH2CH2POOHNH2O.O2NCHCHCH2OCOC15H31OHNHCOCHCl2生物前体（bioprecursor）：维生素D3、环磷酰胺、奥美拉唑载体连接前药（carrier-linkedprodrug）：扑炎痛、氟奋乃静庚酸酯、无味氯霉素前药的特征原药与载体一般以共价键连接前药可在体内断裂形成原药，为生物可逆性药物前药应无活性或活性低于原药前药与载体分子应无毒性前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度。5.结构修饰(前药设计)保持药物的基本结构，仅在某些官能团上作一定的化学结构变化称为化学结构修饰。修饰后的药物进入体内后转化为原药。结构修饰可以改善药物的某些缺陷，提高药物的生物利用度。结构修饰又称为前药设计。结构修饰主要包括:成盐修饰成酯修饰成酰胺修饰醚化修饰开环修饰环化修饰NHNR2OOONaR1orNaCO3NaOHNHHNOR2OOR1NCH2CH2ClCH2CH2ClCHCH2COHOH2NNCH2CH2ClCH2CH2ClCHCH2COHOHNCHO结构修饰(前药修饰)的作用：(1)改善吸收匹氨西林(2)增加稳定性VitE-乙酸酯(3)增加水溶性氢化可的松琥珀酸钠盐(4)延长作用时间氟奋乃静庚酸酯(5)降低毒性和副作用氮甲(6)消除不良味觉无味氯霉素(7)使药物在特定部位发挥作用磷酸己烯雌酚(8)配伍增效扑炎痛6.拼合原理把两种产生同样药理作用的不同类型的结构拼合在一起，使得药理作用增强，不良反应下降。把两种产生不同药理作