40药物制剂分析

药物制剂分析第十一章第一节药物制剂分析的特点中国药典（2000年版）二部制剂种类（18种）片剂胶囊剂滴眼剂露剂膜剂注射剂软膏剂茶剂酊剂眼膏剂气雾剂乳剂栓剂滴丸剂糖浆剂混悬剂口服溶液剂（口服剂）颗粒剂药典收载的制剂制剂分析的特点（与原料药的区别）一、比原料药分析复杂二、分析项目和要求不同三、主要成分含量低：四、含量测定结果的表示和计算方法不同一、比原料药分析复杂：干扰组分多，要求方法具有一定的专属性。附加成份：赋形剂、稳定剂、稀释剂、抗氧剂、防腐剂、着色剂、调味剂复方制剂：如复方磺胺甲恶唑中含有磺胺甲恶唑和甲氧苄氨嘧啶。原料：非水滴定法片剂：UV法(λ测254nm)注射剂：UV法(λ测306nm)盐酸氯丙嗪（含量测定）二、分析项目和要求不同1、杂质检查的项目不同一般原料药项下的检查项目不需重复检查，只检查在制备和储运过程中产生的杂质及制剂相应的检查项目。如：盐酸普鲁卡因注射液检查“对氨基苯甲酸”，而原料药不检查。原料药：鉴别、检查、含量测定制剂：鉴别、检查、含量测定、含量均匀度或溶出度试验、制剂规范等。阿司匹林“水杨酸”≤0.1%阿司匹林片“水杨酸”≤0.3%2、杂质限量的要求不同3、含量表示方法及合格范围不同原料%片剂标示量的%阿司匹林≥99.095.0～105.0VitB1≥99.0(干燥品)90.0～110.0VitC≥99.093.0～107.0肌苷98.0～102.0(干)93.0～107.0红霉素≥920单位/g90.0～110.0例VitC原料制剂（片）[性状]熔点，比旋度外观颜色[鉴别]化学法，IR化学法[检查]溶液的澄清度与颜色溶液的颜色炽灼残渣重量差异铁，铜，重金属崩解时限[含量测定]碘量法碘量法三、主要成分含量低：硫酸阿托品（含量测定）注射剂：酸性染料比色法制剂含量测定：强调选择性、要求灵敏度高原料含量测定：强调准确度、精密度原料：非水滴定法片剂：酸性染料比色法四、含量测定结果的表示和计算方法不同原料药：×100％片剂：标示百分含量每片含量×100％＝标示量＝×100％×平均片重标示量百分含量＝W测得量W供W测得量W供注射液：标示百分含量＝C实测C标示×100％第二节片剂和注射剂常规检查法一、一般检查装量检查（液体制剂）装量差异检查（无菌粉末）澄清度检查无菌检查、pH检查性状重量差异（含量均匀度检查）崩解时限（溶出度检查）微生物限度片剂注射剂二、片剂含量均匀度和溶出度检查（一）含量均匀度检查定义：检查小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉末剂中单剂含量偏离标示量的程度。凡检查此项的制剂不再检查重量差异方法：计量型方案，初复试法用规定的含量测定方法分别测定10片（个）药物，计算每片（个）以标示含量为100的相对含量Xi→，标准差S，标示含量与均值之差的绝对值A。XXX()2n1∑S=A=|100-|1、初试：判断规则：（1）A+1.80S≤15.0符合规定（2）A+S＞15.0不符合规定（3）A+1.80S＞15.0,且A+S≤15.0，另取20片复试,按30片计。判断规则：A+1.45S≤15.0，符合规定A+1.45S15.0，不符合规定（若改变限度，则改15.0）2、复试初复试30片，求出，A，S。（二）溶出度检查在规定的溶剂里，药物从片剂或胶囊剂等口服固体制剂中溶出的速度和程度。主要用于难以溶解的药物及控释、缓释制剂1.定义我国药典有转篮法、桨法、小杯法。2.方法：C·ABE·A—篮体B—篮轴C—取样点D—烧杯E—电动机D取6片（个）分别置溶出度仪的6个吊篮（或烧杯）中，37±0.5℃恒温下，在规定的溶液里按规定的转速操作，在规定时间内测定药物的溶出量计算：每片（个）溶出量相当于标示量的%(1)6片的溶出量均≥Q，符合规定(2)平均溶出量≥Q，但Q＞仅1片的溶出量＞Q-10%，符合规定(3)仅1片的溶出量＜Q-10%，另取6片复试：12片中，仅2片的溶出量＜Q-10%，平均溶出量≥Q，符合规定3、判断标准一、片剂中常见赋形剂的干扰和排除（一）糖类：淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等水解产生葡萄糖排除：改用氧化电位稍低的氧化剂，如硫酸铈，其氧化电位不能氧化葡萄糖，或改用其它方法。例硫酸亚铁高锰酸钾滴定法硫酸亚铁片硫酸铈滴定法第三节常见附加剂的干扰及其排除干扰:氧化还原滴定+0.94-1.28V1.干扰：配位滴定法和非水溶液滴定法（二）硬脂酸镁2.排除:（1）掩蔽法：草酸、酒石酸、硼酸Mg2+EDTA-NaEDTA-MgOH-Mg2++HClO4HACMg.HClO4硬脂酸镁+酒石酸HACCHOHCOOCHOHCOOMg硬脂酸镁+草酸HACMgC2O4（2）提取分离法例（3）UV法：硬脂酸镁无UV吸收（4）蒸馏法BP样品有机溶剂药物溶解硬脂酸镁↓药物溶解蒸干测定USP盐酸哌替啶片CHCl3提取溶液↓弃去蒸干测定盐酸麻黄碱片NaOH麻黄碱HCl吸收测定（三）滑石粉等：滑石粉、磷酸氢钙、硫酸钙等排除：1、过滤法水溶性药物干扰：比色法、比浊法、比旋光度法2提取分离法pH值调节剂酸，碱渗透压调节剂氯化钠增溶剂钙盐，苯甲酸苄酯抗氧剂亚硫酸钠等止痛剂苯甲醇（防腐剂）抑菌剂三氯叔丁醇，苯酚各种附加成份二、注射剂中常见附加剂的干扰和排除Na2SO3、NaHSO3、Na2S2O3、Na2S2O5、VitC例盐酸异丙嗪（一）抗氧剂1、干扰：UV法、氧化还原法（碘量法、溴量法、铈量法等）、重氮化法VitCλmax=243nmλ1=247nm,λ2=299nmNaHSO3+NaNO2+2HCl→NaHSO4+2NaCl+2NO↑+2H2ONaHSOOSNaOH2、排除方法：NaHSO3CH3CH3CSO3NaOHCH3COCH3HHCOCHHSO3NaOH（1）加掩蔽剂：丙酮或甲醛NaAc+HAcNa2SO3CH3COCH3OHCH3CSO3NaCH3（2）加酸分解法：使抗氧剂分解Na2SO3H+SO2↑+H2ONaHSO3HClH2SO3+NaClNa2S2O3H2S2O3+NaClS+SO2↑+H2O3加弱氧化剂法：常用H2O2、HNO34提取分离法SO32-H2O2SO42-HSO3-HSO4-2S2O32-S4O62-NaHSO3+4HNO3→Na2SO4+H2SO4+4NO↑+2H2O例：盐酸阿扑吗啡注射液（焦亚硫酸钠）盐酸阿扑吗啡焦亚硫酸钠碱化阿扑吗啡焦亚硫酸钠乙醚乙醚液：阿扑吗啡水相：焦亚硫酸钠5、改用其他方法测定：如UV法原料溴量法注射液UV法(含焦亚硫酸钠)例重酒石酸间羟胺Na+对离子交换法有干扰Cl-对银量法有干扰复方乳酸钠注射液例（二）等渗溶液:NaCl乳酸钠3.1gNaCl6gKCl0.3gCaCl2o.2g加注射用水至1000ml采用离子交换法测定：供试品RSO3H强酸型离子交换树脂CH3CHOHCOONaCH3CHOHCOOHNaClHClKClCaCl2测定:先用NaOH测定其总酸度,再用银量法测定HCl的量。(MNaOHVNaOH–MAgNO3VAgNO3)×乳酸钠摩尔质量油中杂质甾醇、三萜类有UV吸收干扰排除（三）溶剂油（1）主药量大，取样量少：稀释后直接测定（2）柱色谱或TLC法分离后测定（3）提取后HPLC法测定（4）容量法测定例维生素K1注射液含量测定ChP（1985）柱色谱——UV法ChP（1990）HPLC法（外标法）第四节复方制剂分析复方制剂：为含有两种或两种以上有效成分的制剂一、不经分离直接测定法2、计算分光光度法1、不同分析方法测定后通过简单计算求得各自的含量差示分光光度法双波长和三波长分光光度法吸收度比值法导数分光光度法正交函数分光光度法常用的分离手段：提取分离法色谱法：柱色谱、TLC、HPLC、GC二、经分离后测定各成分的含量以复方对乙酰氨基酚片为例：（一）容量分析法ACOH3NHCOCHNNNNO3CH3CHO3CH3COOHOCOCHP1、对乙酰氨基酚：亚硝酸钠滴定法稀HClAr-NH2NaNO2滴定法OH3NHCOCH2、阿司匹林（A）：酸碱滴定法CHCl3提取蒸干残渣溶于中性乙醇NaOH滴定A用CHCl3提取，可消除片剂中稳定剂枸橼酸、酒石酸的干扰（枸橼酸、酒石酸在氯仿中溶解度小）3、咖啡因（C）：剩余碘量法C复盐沉淀过滤滤液Na2S2O3滴定I2液（定量过量）（二）高效液相色谱法：检测波长：275nm色谱柱：ODS柱流动相：水-甲醇-冰醋酸（69：28：3）内标物质：苯甲酸USP(24)不加校正因子内标法稀H2SO4(三)柱分配色谱－UV法ANaHCO3CH2SO4硅藻土硅藻土PA→A-NaP、CAPC液AUV或其他方法(中和法→剩余碱量法)P蒸干→溶解→UVCUV或其他方法(蒸干→溶解→碘量法)双波长分光光度法阿司匹林、非那西丁复方制剂中阿司匹林的测定