降钙素原(PCT)及临床应用

降钙素原(PCT)及临床应用细菌感染性疾病概况PCT及生物学特征PCT及临床应用123临床细菌感染/脓毒血症的挑战急诊科怀疑感染或不明原因发热患者的鉴别诊断重症监护室脓毒血症的诊断、治疗效果监测等呼吸科呼吸系统感染的鉴别诊断、治疗监测、抗生素使用的管理外科病房手术后是否发生细菌感染的监测儿科/新生儿科不明原因发热的患儿、疑似感染的鉴别诊断...........血液科是否感染引起的发热、白细胞异常的鉴别诊断风湿免疫科自身免疫性疾病与感染的鉴别诊断肿瘤科放疗、化疗后是否感染引起的发热的鉴别诊断..........脓毒症的死亡率脓毒症是一种死亡率较高的疾病,是非心脏内科ICU病人死亡的主要原因.死亡率:40%-50%(十年来一直未变)Sandsetal.JAMA1997;278:234Brun-Buissonetal.JAMA1995;274:968快速诊治——临床急需正确诊断和治疗每推迟1小时，死亡率增加7.6%TextorisJetal.EurJAnaesthesiol.2011;28:318–324KumarA.,etal.CritCareMed.2006危急感染的治疗需要建立在快速诊断之上快速诊治——临床急需临床指征:不特异SIRS标准：发热、WBC计数、心跳过速、呼吸频率等微生物学:血培养检测阳性率不高，微生物培养时间长等脓毒血症的诊断培养鉴定及药敏报告微生物感染诊断流程血培养遇到的问题报告时间较长(48–72h)当前遇到的临床灵敏度较低*国内大多数医院阳性检出率15%抽血时间点、部位、血量、瓶数等抽血是否规范感染部位是否容易导致血培养阳性血培养污染血培养仍是诊断脓毒症的金标准！但没有办法帮助临床对脓毒症做出快速诊断！PCT与血培养阳性率关系PCT：0.1－0.5ng/ml时，血培养阳性预测值为：87％－99％血培养阳性患者的PCT水平较阴性患者高ChanYL,etal.CritCare,2004,8(1):R12-20高PCT水平患者血培养更容易获得病原学结果培养鉴定及药敏报告高特异性生物标记物对脓毒症的快速诊断降钙素原Procalcitonin(PCT)细菌感染性疾病概况PCT及生物学特征PCT及临床应用312降钙素原PCT血清降钙素(CT)的前肽物质分子量：14.5kDa由116个氨基酸组成的糖蛋白质无激素活性11号染色体上的单拷贝基因转录甲状腺滤泡细胞降钙素原前体内源多肽酶降钙素原PCT分解细胞内特殊蛋白酶降钙素正常情况下PCTMüllerB.etal.,JCEM2001CT在细菌感染/脓毒血症状态下，PCT在各个组织、器官大量形成，并释放进入血液循环系统正常情况下降钙素原生物学特性细菌感染/脓毒血症降钙素原－细菌感染的标志物亚急性心内膜炎脓胸肾盂肾炎、急性腹痛关节炎脑膜炎急性心内膜炎胰腺炎中毒性休克综合征血液感染中性粒细胞减少症一健康受试者一次性注射内毒素后，观察其血浆PCT浓度。诱导期按动力学分二期描述：在第一阶段（＜6h），即潜伏期2-3小时（第一次测量的数值是=3h)PCT大约每小时增加0.5ng/ml,在后一阶段，连续测量，大约每一小时增加50ng/ml。PCT动力学BrunkhorstF.Metal,IntensCareMed1998,24:888-892)。细菌与病毒感染时PCT的合成AdaptedfromChrist-Crainetal.2005影响PCT合成的因子病毒感染时，释放INF-γ和IL-1β，前者阻断了PCT的释放；而细菌感染时只有IL-1β，造成了PCT的大量释放。Adaptedfrominscheidetal.2003革兰氏阳性菌与阴性菌PCT浓度比较革兰氏阴性菌革兰氏阳性菌厌氧菌革兰氏阴性菌感染时PCT值升高是最高的，平均25；其次是革兰氏阳性菌，平均15.9；然后是厌氧菌，平均10。因为革兰氏阴性菌无论是存活阶段、还是菌体死亡都会释放内毒素，可能存在一个二次刺激导致PCT浓度较高。目前国外普遍认为：PCT升高的幅度没有太大的区分不同类型细菌的能力，但是可供临床参考！比如PCT30或40，或者更高，临床在经验性选用抗生素时应偏重考虑阴性菌感染。PCT与真菌感染念珠菌念珠菌相关的脓毒症在大多数情况下，PCT始终在0.05-2之间起伏曲霉菌PCT会延迟上升大多数情况下,PCT浓度前期在0.05-2间起伏，然后会有非常明显的升高，浓度甚至可达几十菌血症念珠菌血症单单一次PCT检测不容易鉴别细菌感染与真菌感染连续监测PCT浓度变化，更容易看出真菌感染时的变化规律念珠菌引起的脓毒症PCT水平显著低于菌血症逆向思维：对免疫功能低下的患者，如果PCT长期在灰色浓度间起伏、血培养阴性、但又存在炎性症状，可考虑真菌感染可能性较大MartiniA,etc.2010Jun;60(6):425-30.Epub2010Mar10外科念珠菌感染脓毒症vs细菌感染脓毒症PCT的ROC曲线面积（0.97）显著大于CRP（0.80）PCT临界值2ng/ml区别念珠菌性脓毒症和菌血症的敏感性92%，特异性93%CRP最佳临界值为100mg/L,敏感性82%，特异性53%结合PCT和CRP在诊断念珠菌性脓毒症时并没有增加敏感性和特异性MartiniA,etc.2010Jun;60(6):425-30.Epub2010Mar10诊断念珠菌时PCT和CRP反映敏感性和特异性的ROC曲线非典型病原体感染中的PCT水平病因降钙素原临界点(ng/mL)评论参考文献侵袭性真菌感染0.5后期增加，在第1-3天,敏感性仅为53%,高峰期敏感性90%,念珠菌血症较不显著;曲霉菌的峰值延后SuppCareCan.2005;13(5):343-6军团菌0.5(平均13.5)敏感性86.7%ClinMicrobiolInfect.2009肺结核2(平均4.16)敏感性30%特异性82%,建议在HIV患者中使用IntJTubercLungDis.2006支原体0.5(平均0.2-0.96)敏感性20%,反应严重程度韓晓华中国当代儿科杂志2007ReinhartK,etal.CritCareClin2006;22;503-519诱导期比细胞因子类长，比CRP短，快速衰减,半衰期约20-24小时，在疾病监测方面,可以快速反映治疗效果.PCT有着自然的优势!在一次内毒素刺激的人体试验中不同的标志物的动力学变化各生物学指标的评估性能感染组对照组PCTWBCCRP各生物学指标的评估性能Reportofthe5thTorontoSepsisRoundtable,Toronto,Ontario,Canada,October25,26,2000.各生物学指标的评估性能诊断监测预后无论是对脓毒症的诊断、治疗监测及预后评估PCT都体现出最优异的性能CritCareMed.2008Jan;36(1):296-327F.M.Brunkhorst,16thCriticalCareSymposiumIstanbul,28thAptil20072008,PCT的临床效用也被写进瑞典关于脓毒血症的诊断指南SurvivingSepsisCampaignguidelineUpdate2008:“PCT...oftenuseful”Reimbursementsinseveralmarkets德国关于脓毒症的诊断指南(2007更新)PCT可提高细菌感染/脓毒症的诊断质量PCT急诊临床应用的专家共识（2012）细菌感染性疾病概况PCT及生物学特征PCT及临床应用123PCT急诊临床应用的专家共识（2012）•脓毒症早期的病理生理改变是功能性的、可逆的。•早期准确地诊断脓毒症并监测是改善预后的决定性因素之一。•降钙素原(procalcitonin，PCT)与感染和脓毒症的相关性很好，经过近20年的研究和实践，已经被推荐用于细菌感染性脓毒症的诊断、分层、治疗监测和预后评估。1PCT简介•1．1PCT主要的生物学效应：目前尚无明确的结论；主要的生物学效应有：次级炎症因子的作用、趋化因子的作用、抗炎和保护作用。•1．2PCT的检测方法和稳定性：半定量和定量；在血样中非常稳定。冰冻、抗凝剂、血清或者血浆、动脉血或者静脉血对检测结果的影响均微乎其微。1PCT简介•1．3PCT的正常值及参考范围：①健康人＜0.05ng／ml。②老年人、慢性疾病患者、不足10％的健康人＞0.05ng／ml，最高可达0.1ng／ml，一般不超过0.3ng／m1。③脓毒症诊断界值：＞0.5ng／ml；④严重脓毒症和脓毒性休克：5～500ng／ml之间；⑤极少数严重感染＞1000ng／ml。•1．4导致PCT升高的常见疾病：2PCT水平监测在急诊常见感染性疾病的临床应用建议•2.1细菌感染•2．1．1呼吸系统感染•PCT水平呈多样性，主要与病原体的类型、肺炎的严重程度以及全身炎症反应的严重程度有关。•约50％的细菌性肺炎PCT0.5ng／ml，28％的细菌性肺炎患者PCT0.1ng／ml，因此PCT正常或轻度增高不能排除细菌性肺炎。•PCT水平与肺炎的严重程度呈正相关。低水平PCT(0.1ng／ml)提示可能是肺炎较轻、预后较好，或是病毒性肺炎、非典型病原体导致的肺炎，是不使用或停用抗生素的参考指标。•疗效评估：持续升高或不降是治疗无效的表现。•严重社区获得性肺炎(SCAP)、院内获得性肺炎(HAP)以及呼吸机相关性肺炎(VAP)中，PCT水平与痰细菌培养阳性率、病情的严重程度呈正相关。•初始PCT水平高并且在治疗过程中持续升高或不降是预后不良的标志。呼吸系统感染PCT浓度（ng/ml)临床意义处置建议0.1基本没有细菌感染的可能性强烈建议不使用抗生素0.1～0.25细菌感染的可能性不大不建议使用抗生0.25～0.5可能存在需要治疗的细菌感染建议使用抗生素0.5很可能存在需要治疗的细菌感染强烈建议使用抗生素注:﹡对于入院时已经服用抗生素的患者，pct0.25ng/ml，建议停用已经使用的抗生素。﹡如果与基线值比较，pct浓度下降80％以上，建议停用抗生素。下降90％，强烈建议停用抗生素。•2．1．2细菌性心内膜炎：•初期症状没有特异性，但PCT水平可能增高。•对存在相关危险因素(如心脏瓣膜病、瓣膜置换术后、免疫力低下、静脉吸毒等)并出现非特异性感染症状的患者，如果PCT水平增高，需要考虑细菌性心内膜炎的可能。•诊断最适界值：2～3ng／ml，排除界值：0.1～0.25ng／ml。细菌性心内膜炎PCT升高存在相关危险因素（如心脏瓣膜病、瓣膜置换术后、免疫力低下、静脉吸毒等）超声心动图正常感染可能短期内复查PCTMuellerC,etal.ClinLab,2005,51(1/2):1-4.诊断最适界值：2－3ng/ml排除界值：0.1－0.25ng/ml•2．1．3急性细菌性脑膜炎：•＞0.5ng／ml。•诊断界值：＞5ng／ml，敏感度为94％，特异性为100％。•病毒性脑膜炎和局灶性感染PCT一般不升高。•如果连续监测PCT持续阴性，并且其他支持细菌性脑膜炎的证据不足，可考虑停用抗生素。细菌性脑膜炎PCT浓度（ng/ml)细菌性脑膜炎病毒性脑膜炎局灶性感染0.5不升高不升高PCT5ng/ml作为诊断界值：敏感度：94％特异性：100％Gendreletal-ClinicalInfectiousDiseases–1997,24(6):1240-1242•2．1．4细菌性腹膜炎：•细菌性腹膜炎的PCT水平显著增高，•局限性腹膜炎(阑尾炎、胆囊炎等)的PCT水平仅中度增高或不增高。•肝硬化腹水不合并感染的患者PCT水平正常，合并感染后血浆和腹水PCT水平都明显增高。细菌性腹膜炎PCT水平细菌性腹膜炎局限性腹膜炎（阑尾炎、胆囊炎等）肝硬化腹水不合并感染合并感染显著增高中度增高或不增高正常明显升高（血、腹水）BalcIC,etal.CritCare,2003,7(1):85-90ReithHB,etal.IntersiveCar