曲妥珠单抗在胃癌中

曲妥珠单抗在胃癌中的应用曲妥珠单抗曲妥珠单抗（赫赛汀）是针对人表皮生长因子受体-2(HER-2)设计的人源化单克隆抗体，主要通过拮抗HER-2信号转导通路的传递，影响细胞周期，抑制肿瘤血管生长、提高抗体依赖细胞介导的细胞毒性(ADCC)效应等而发挥抑制肿瘤的作用HER2人类表皮生长因子受体(humanepidermalgrowthfactorreceptor，HER)家族包括HER1(表皮生长因子或ErbB-1)、HER2(ErbB-2或HER-2/neu)、HER3(ErbB-3)和HER4(ErbB-4)HER2是该家族中第二个被发现的受体，为一相对分子质量为185的跨膜糖蛋白，结构与表皮生长因子受体(EGFR)相似，其胞质区具有酪氨酸蛋白激酶(TKI)的活性，是致癌基因C-erbB-2/neu的产物HER2HER2HER-2/neu在正常情况下处于非激活状态，当受到体内外某些因素作用后，其结构或表达调控失常，从而被激活，基因扩增诱导胞膜蛋白的过表达，调节胞内信号转导途径，包括增生、分化和细胞凋亡关于HER2在胃癌中的报道不尽相同，大约从6%～35%，胃癌中HER2/neu基因的扩增比率10.11%~19.13%,过表达率是10%~45%HER2也是胃癌的独立生存预后因素日本学者通过本国ToGA研究数据提示HER2对胃癌预后并未产生影响靶向HER2药物主要分为两类：（1）单克隆抗体：曲妥珠单抗（2）酪氨酸激酶抑制剂：拉帕替尼2009年ToGA试验是迄今为止第一个证明靶向药物赫赛汀联合化疗能延长晚期胃癌生存时间的全球大型Ⅲ期试验，它是一项随机对照、开放性、国际多中心Ⅲ期临床研究基于ToGA试验的结果，NCCN专家小组将曲妥珠单抗联合化疗纳入了指南，作为HER-2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者的一个新的治疗选择。对VEGFR和EGFR抑制剂联合化疗治疗晚期胃癌和胃食管结合部癌进行评价的随机III期临床研究也正在进行中HER2检测适宜范围？对不可手术的局部晚期、复发、或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者，如考虑给予曲妥珠单抗治疗，则需要免疫组化（IHC）或荧光原位杂交法（Fish）进行肿瘤HER2-neu过表达评价HER2检测方法免疫组织化学染色（IHC）或原位杂交（insituhybridization）,后者包括荧光原位杂交（fish）和双色银染原位杂交（DSISH）,推荐IHC与Fish或DSISH相结合的检测策略蛋白表达及基因扩增情况标本类型手术切除标本或活检标本（1）所有标本应在离体后20-30min内进行标记、切开、固定等初步处理（2）采用新鲜配制的4%中性缓冲甲醛液作为固定液；固定液的量应为组织的10倍；标本的固定时间为8-48h（活检标本也应保证至少1h/mm组织）胃癌HER2检测推荐步骤为:(1)胃癌标本进常规IHC法检测HER2(2)IHC3+可接受赫赛汀治疗，可疑IHC2+应进行FISH检测(3)IHC2+/FISH+可接受赫赛汀治疗应用剂量曲妥珠单抗(首次负荷8mg/kg，持续剂量6mg/kg，q3w）+化疗，直到疾病进展副作用首次输注曲妥珠单抗,患者通常会出现寒战，发热，恶心呕吐，头痛，眩晕，呼吸困难等症候群,一般反应不严重,可用解热镇痛药或抗组胺药治疗,很少需要停药,再次应用及以后的输人过程中则很少出现上述症状•在10%的患者中可出现急性超敏性反应,抗组胺药、抗炎药物及皮质激素类药物可预防副作用•曲妥珠单抗所致的心脏毒性主要包括无症状性的左室射血分数(LVEF)降低、心动过速、心悸、呼吸困难、胸痛及充血性心力衰竭(CHF)•只有少量患者出现心脏毒性,但是当合并应用蒽醌类抗生素时这一风险性最大副作用副作用•根据英国国立癌症研究所关于曲妥珠单抗心脏健康管理指南的推荐，所有接受曲妥珠单抗治疗的患者均应在治疗前和治疗中监测LVEF，治疗中的监测时机为治疗开始后第4和第8个月