曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌的机制耐药及对策概要

曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌耐药及对策2012级研究生章村田2HER22曲妥珠单抗治疗原理3曲妥珠单抗耐药机制4耐药解决方法5乳腺癌流行病学1主要内容乳腺癌流行病学6HER22曲妥珠单抗治疗原理3曲妥珠单抗耐药机制4耐药解决方法5乳腺癌流行病学1主要内容HER2HER21987著名杂志《科学》发表HER2对乳腺癌的意义提示：HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要预后因子HER2是肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子HER2HER2位于17号染色体q2l。HER家族的4个成员均为跨膜酪氨酸激酶受体，具有刺激生长的活性。SLAMONHER2细胞外配体结合区(632氨基酸)细胞内区(580氨基酸)具有酪氨酸激酶活性跨膜区(22氨基酸)HER2信号传导至细胞核细胞核接合部酪氨酸激酶活性部分细胞浆细胞膜生长因子癌基因活化细胞分裂HER21=基因拷贝数2=mRNA转录3=细胞表面受体蛋白表达4=细胞外受体功能域释放A=HER2DNAB=HER2信使RNAC=HER2受体蛋白正常过度表达/扩增HER2检测方法•操作和判读方法与IHC相似•同时可以进行组织学评估•与FISH检测结果相关性高•国内有多家中心可以进行•检测成本约1500RMB/例•准确、重复性好与疗效相关性好•需置备荧光显微镜等设备•操作者需非常有经验•检测费用较高3000RMB/例•国内可此项检测单位少•成熟的技术•快速同时得到许多病例结果•读片较为简单•成本80~120RMB/例免疫组织化学（IHC）检测HER2受体蛋白过度表达荧光原位杂交(CISH）检测HER2基因扩增的水平显色原位杂交(FISH）3+0/1+2+IHCCISH重新检测-+24％20％CISH重新检测+38％19.5％16HER22曲妥珠单抗治疗原理3曲妥珠单抗耐药机制4耐药解决方法5乳腺癌流行病学1主要内容曲妥珠单抗曲妥珠单抗，是抗Her2的单克隆抗体，它通过将自己附着在Her2上来阻止人体表皮生长因子在Her2上的附着，从而阻断癌细胞的生长，其还可以刺激身体自身的免疫细胞去摧毁癌细胞。曲妥珠单抗曲妥珠单抗在体外及动物实验中均显示可抑制HER2过度表达的肿瘤细胞的增殖。曲妥珠单克隆抗体是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。其介导的ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先产生。作用影响PI3K和MAPK信号通路使细胞停滞于G1期诱导凋亡、抑制血管生成、免疫介导的机制(抗体依赖的细胞毒作用)抑制HER2胞外断的脱落以及抑制DNA修复曲妥珠单抗新辅助治疗的临床研究Buzdar新辅助治疗试验：曲妥珠单抗联合紫杉醇序贯CEF化疗的pCR率高达65.2%，显著高于单纯化疗组的26.3%(P=0.016)NOAH研究结果：Her-2阳性局部晚期乳腺癌，曲妥珠单抗联合AT/T/CMF方案能显著提高pCR率(43%vs23%，P=0.002)HER2阳性乳腺癌术后辅助曲妥珠单抗治疗临床研究结果表明，曲妥珠单抗用于Her-2阳性早期乳腺癌术后辅助治疗，可明显降低复发和死亡。美国综合癌症网(NCCN)和中国cNCCN乳腺癌临床实践指南都将曲妥珠单抗辅助治疗写入其中。适应证：原发肿瘤1.0cm时，推荐使用曲妥珠单抗原发肿瘤在0.5cm但1.0cm时，可考虑使用Her-2/neu基因过表达24HER22曲妥珠单抗治疗原理3曲妥珠单抗耐药机制4耐药解决方法5乳腺癌流行病学1主要内容耐药曲妥珠单抗单药的有效率也为12%～34%，中位缓解期约9个月，许多患者在接受治疗的12个月内出现疾病进展。曲妥珠单抗与HER2结合异常曲妥珠单抗结合至HER2的位点位于HER2胞外段的近端。MUC4是细胞表面粘蛋白，一些研究证实鼠MUC4能够遮盖曲妥珠单抗与HER2的结合位点，降低曲妥珠单抗的作用。鼠MUC4存在表皮生长因子（EGF）样结构域，因此也能够诱导HER2的酪氨酸磷酸化。EGRF家族其他受体或配体水平的改变EGRF家族EGRFHER1HER3HER2EGRF家族其他受体或配体水平的改变可以通过与自身或是其他受体形成同二聚体或是异二聚体而激活PI3K和MAPK信号通路。EGRFHER1HER3HER4PI3K——磷脂酰肌醇3-激酶MAPK——促分裂素原活化蛋白激酶EGRF家族其他受体或配体水平的改变同时存在其他受体或配体过度表达时，单独使用曲妥珠单抗无法抑制HER2高表达细胞的生长及促进它们凋亡IGF-IR通路的改变Lu等建立过度表达IGF-IR的人乳腺癌细胞株SKBR3/IGF-IR。他们发现，在IGF-I存在的情况下，SKBR3/IGF-IR细胞株对曲妥珠单抗不敏感。P27kip1下调或结合至细胞核能力下降曲妥珠单抗对细胞的生长抑制作用部分依赖于细胞周期依赖激酶（cdk）抑制蛋白P27kip1曲妥珠单抗可下调AKT活性，阻止苏氨酸157磷酸化，从而使P27结合至细胞核。P27到达细胞核后，增加P27kip1-cdk2复合物的形成，抑制cdk2活性使细胞停滞于G1/G0期。阻止泛素依赖的降解作用，故延长P27kip1的半衰期。Kute等的研究发现，曲妥珠单抗治疗后，野生型和耐药细胞株的AKT活性均降低，但耐药细胞株中，P27结合至细胞核的能力下降，提示P27kip1结合至细胞核的能力也与曲妥珠单抗的耐药有关。38HER22曲妥珠单抗治疗原理3曲妥珠单抗耐药机制4耐药解决方法5乳腺癌流行病学1主要内容曲妥珠单抗耐药的对策1、拉帕替尼（lapatinib）2、EGFR酪氨酸激酶抑制剂3、帕妥珠单抗（pertuzumab）拉帕替尼拉帕替尼是一个小分子双重酪氨酸激酶抑制剂，能够可逆性的同时抑制EGFR和HER2酪氨酸激酶。一项拉帕替尼治疗曲妥珠单抗复发乳腺癌患者的Ⅱ期临床试验，入组44例患者，在可评价疗效的36例患者中，3例部分缓解，12例稳定，临床获益率为22%。不良反应是腹泻和皮疹EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼厄洛替尼Arteaga等进行了吉非替尼联合曲妥珠单抗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验。3例接受吉非替尼500mg/d（最大耐受剂量）联合治疗患者中，2例出现Ⅲ度腹泻。Ⅱ期试验中吉非替尼的推荐剂量为250mg/d。但是Ⅱ期试验由于疗效较低而提前终止。在最大耐受剂量厄洛替尼（150mg/d）联合曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者中，以及拉帕替尼治疗的乳腺癌患者中并未出现腹泻等不良反应的显著增加。帕妥珠单抗第一个被称作“HER二聚化抑制剂”的单克隆抗体。通过结合HER2，阻滞了HER2与其它HER受体的杂二聚，从而减缓了肿瘤的生长。帕妥珠单抗2007年ASCO年会报告了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗HER2阳性、曾经用过三线以上化疗和曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌的Ⅱ期临床试验，5例获得部分缓解21%，12例稳定50%。