第三章杂质检查09级

自主作业2•每位同学根据“分析方法论文选题”选取其中一项，找出相关两类（综述类及研究应用类论文）参考文献各十篇。•仔细阅读所查参考文献：1.分别归纳出综述类及研究应用类的基本结构及写作要点。将其用文字表述出来。2.归纳所选分析方法的特点及其在药物分析中应用情况。3.重新修改上次综述论文（要求参考文献不少于30篇）1.属于一般鉴别试验项目的有A有机氟化物B芳香第一胺类C丙二酰脲类D托烷物物碱类E无机酸盐类•是非题：•1.Ch.P.（2010）收载的物理常数包括溶解度.()•2.红外光谱法只适合于纯度高的原料药物的鉴别.()××4Testforpurity5药物的纯度要求（重点）杂质的来源和种类杂质的限量检查（重点）一般杂质检查（重点）特殊杂质检查(重点检查方法)6有效性针对某些药效进行检查的项目如Al(OH)3的制酸力，反映主要质量；明胶的凝冻度，控制物理性能；利福平的结晶度，影响生物利用度均一性含量均一性如“含量均匀度”试验安全性进行异常毒性、热原、降压物质和无菌等项目纯度要求对杂质限量进行检查7•任何影响药品纯度的物质均称为杂质。•药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原辅料带入的杂质，或在贮存过程中产生的杂质。•药品质量标准中的杂质不包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新的杂质，•也不包括掺入或污染的外来物质。8杂质（Impurities）指药物中存在的无治疗作用或影响稳定性或疗效，甚至对人健康有害的物质。主要指下面三类物质：1.有毒副作用的物质：如：医用酒精中甲醇、过氧化物等；2.本身无毒副作用，影响药物稳定性及疗效的物质：如水分、pH；3.本身无毒副作用，但影响药物的科学管理的物质：如Cl-，SO42-等。药物的纯度需综合考虑药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定,综合评定。10药物中杂质的来源主要有两个：2.贮存中产生1.生产中引入二、药物中杂质的来源11A.原料不纯或部分未反应完全的原料造成B.合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成C.需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成D.所用金属器皿及装置等引入杂质E.由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入的杂质例1:在药物生产过程中引入杂质的途径为12主要途径有：原料药（activepharmaceuticalingredientAPI)①原料不纯及部分原料未完全反应残存于产物中。如：天然产物为原料，易由于原料不纯而带来杂质。例如。医用NaCl，来源为海盐、井盐纯化，故而带入Ba2+、SO42-、Br-、I-等杂质。又如：奎宁来源金鸡纳提纯，故而易混入其他金鸡纳碱。故需要检查[α]t0。由阿片提取吗啡时，可能带入罂粟碱及其他生物碱。1、生产中引入：15②生产中的中间体，副产物等，如：肾上腺素合成中要经过肾上腺素酮，精制中不易出去。2020/2/2616OHCOOH+乙酰水杨酸酰化H2SO4O2020/2/2617COOC2H5OHCOOOHCOOH1.乙酰水杨酐2乙酰水杨酸乙酯3水杨酰水杨酸OCOC2H5COOC2H52.贮藏过程中产生水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、潮解和发霉等第一节药物的杂质与限量按毒性分类杂质的种类毒性杂质和信号杂质按来源分类按理化性质分类工艺杂质、降解杂质、反应物和试剂中混入的杂质有机杂质、无机杂质、残留溶剂一般杂质和特殊杂质自然界分布广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，它们含量的高低与生产工艺水平密切相关。所以也常称为信号杂质。是指在特定的药物生产和贮藏过程中引入的杂质，也称有关物质。这类杂质随药物不同则不同。25例1.中国药典（2010年版)中规定的一般杂质检查中不包括的项目是A.硫酸盐检查B.氯化物检查C.溶出度检查D.重金属检查E.砷盐检查26例2.药物及其制剂的成分中不属于杂质范畴的是A.药物中的残留溶剂B.药物中的多晶型C.药物合成中的副产物D.阿司匹林中的游离水杨酸E.维生素AD胶丸中的植物油例.临床所用药物的纯度与化学品及试剂纯度的主要区别是A.所含杂质的生理效应不同B.所含有效成分的量不同C.所含杂质的绝对量不同D.化学性质及化学反应速度不同E.所含有效成分的生理效应不同四、药物的纯度与化学试剂的纯度四、药物的纯度与化学试剂的纯度药物的纯度考虑杂质的生理作用，药物必须进行临床试验。药品只有两个等级：合格或不合格。化学试剂有很多等级，如基准试剂、优级纯（GR）、分析纯（AR）、化学纯（CP）、色谱纯、光谱纯。药物纯度与试剂纯度共同点——均规定所含杂质的种类和限量.不同点①药物纯度从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑,只有合格品和不合格品.②试剂纯度是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂的使用范围和使用目的加以规定,它不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用.化学试剂——一般分为4个等级〔基准试剂、优级纯或特种试剂(光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)、分析纯和化学纯〕化学试剂不能代替药品！1．药物中的杂质是指（）A.药物中的合成中间体B.药物中的异构体C.药物中的吸附水分D.注射剂中的注射用水E.片剂中的淀粉2．药物中的一般杂质系指（）A.氯化物B.水分C.中间体D.分解产物E.重金属ABCABE3．药物中的信号杂质是指（）A.可反映药物的杂质水平的杂质B.毒性较大的有机杂质C.无害的无机杂质D.生产过程引入的合成起始原料E.贮藏过程产生的杂质AC4．关于药物中的杂质，以下叙述正确的是（）A.药物中不允许存在的杂质B.药物中不允许存在超过限量的杂质C.药物中的杂质一般不要求准确测定D.必须严格控制信号杂质的限量E.在保证不影响疗效，不发生毒副反应的前提下，药物中允许存在一定量的杂质5．药物中含有超过限量的杂质，就可能使（）A.物理常数变动B.外观性状产生差异C.含量偏低D.毒副作用增加E.鉴别反应不明显BCEABCD五、杂质的限量(LimitTest)药物中所含杂质的最大允许量。通常用百分之几或百万分之几(partspermillion,ppm)杂质限量控制限量检查标准对照法灵敏度法比较法定量检查：定量测定杂质含量注意平行原则操作:平行试验比较两比色管的颜色或浊度,判断杂质限量是否符合规定.管2（对照管）管1（样品管）取限度量的待检杂质对照品配成的对照溶液,与一定量供试品配成的供试品容液在相同条件下处理,比较反应结果,判断供试液中所含杂质限度是否符合规定.标准对照法在供试品溶液中加入试剂,在试验条件下反应,不得出现正反应.既以检测条件下反应灵敏度控制杂质限量.如：蒸馏水中氯化物的检查5滴1mL灵敏度法取一定量供试品,在规定条件下测定待检杂质吸光度,与规定限量比较,判断供试品中杂质限量.比较法例：肾上腺素中肾上腺酮的检查比较法供试品液(2.0mg/ml)盐酸溶液样品(0.05mol/L)A310nm规定：A310nm≯0.0538例4.药物纯度合格是指A.含量符合药典的规定B.符合分析纯的规定C.绝对不存在杂质D.对病人无害E.不超过该药物杂质限量的规定注意单位统一！（三）杂质限量的计算示例一茶苯拉明中氯化物检查取本品0.30g置200ml量瓶中，加水50ml、氨试液3ml和10%硝酸铵溶液6ml，置水浴上加热5min，加硝酸银试液25ml，摇匀，再置水浴上加热15min，并时时振摇，放冷，加水稀释至刻度，摇匀，放置15min，滤过，取续滤液25ml置纳氏比色管中，加稀硝酸10ml，加水稀释至50ml，摇匀，在暗处放置5min，与标准氯化钠溶液(10μgCl-/ml)1.5ml制成的对照液比较，求氯化物的限量。C=10μg/mlV=1.5mlS=?标准对照法•示例二•谷氨酸钠中重金属的检查：取本品1.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲溶液（pH3.5)2ml，依法检查，与标准铅溶液（10μgPb/ml）所呈的颜色相比不得更深，已知重金属的限量为百万分之十，求算应取标准铅溶液（V）多少毫升？示例三肾上腺素上酮体的检查取本品0.2g,置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9-2000)溶解并稀释至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过0.05，酮体的百分吸收系数为435，求酮体的限量V=100mlC=A/E=0.05/435=1.15×10-4g/100mlS=0.2g比较法97：71．检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2ml（每1ml相当于1g的As）制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001％，应取供试品的量为A.0.20gB.2.0gC．0.020gD.1.0gE.0.10g已知：c＝1g/ml＝1×106g/mlV＝2mlL＝0.0001%96：79．检查维生素C中的重金属时，若取样量为1.0g，要求含重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液（每1ml＝0.01mg的Pb）多少ml？A.0.2mlB.0.4mlC．2.0mlD.1.0mlE.20ml小结1，药物纯度：药物的纯净程度2，杂质的来源与种类来源：生产和贮存种类：一般杂质和特殊杂质3，杂质的限量检查杂质的限量：药物中允许含杂质的最大量;计算：识记：杂质、一般杂质、特殊杂质、杂质来源、药用纯度与化学纯度的区别。%100SVCL•1.什么叫药物纯度?什么叫药物杂质?药物的纯度和化学试剂的纯度有什么不同?•2.杂质的来源途径有哪些?•什么是一般杂质?什么是特殊杂质?中国药典中一般杂质的检查方法收载在哪部分?•3.什么叫杂质限量?•是非题:1.《中国药典》质量标准检查项下含了一般杂质与特殊质两项检查内容()。2.质量标准中未规定的杂质检查项目,是药品中根本不存在的杂质()××习题一磷酸可待因中吗啡的检查取本品0.10g，加盐酸溶液(9→1000)使溶解成5ml，加亚硝酸钠试液2ml，放置15min，加氨试液3ml，所显颜色与吗啡试液[取无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液(9→1000)使溶解成100ml]5.0ml用同一方法制成的对照液比较，不得更深。问限量是多少？习题二苯巴比妥钠中重金属的检查取本品2.0g，加水32ml，溶解后缓缓加入1mol/L盐酸溶液8ml，充分振摇，静置数分钟，滤过，取滤液20ml，加酚酞指示液1滴与氨试液恰显粉红色，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水适量成25ml，依法检查，含重金属不得超过10ppm。试计算应取得标准铅溶液(每1ml相当于10μgPb)的体积。第二节药物中一般杂质的检查一、一般杂质检查规则《药品检验操作标准》规定：1.遵循平行操作原则P118（1）仪器的配对性如纳氏比色管应配对，刻度线高低相差不超过2mm，砷盐检查时导气管长度及孔的大小要一致（2）对照与供试同步操作3.正确的比色、比浊方法4.检查结果不符合规定或在限度边缘时应对供试和对照各复查二份2.正确的取样及供试品的称量范围≤1g不超过±2%，＞1g不超过±1%第二节一般杂质的检查方法一、氯化物检查法供试品稀HNO310mlH2OAgNO31ml标准溶液稀HNO310mlH2OAgNO31ml暗处放置5min(避免AgCl分解)注意事项及讨论1.平行试验2.加稀硝酸的目的3.氯化物的最适检测浓度范围4.稀释到40ml后加硝酸银试液的目的5.供试品溶液不澄清处理方法6.供试品溶液有色时的处理方法7.供试品溶液显碱性的处理方法8.干扰物的排除9.有机药物中氯化物的检查为了保证样品管与对照管的反应条件一致,要求样品管与对照管要平行操作——平行试验.1.平行试验注意事项及讨论2.加稀硝酸的目的加速氯化银混浊的生成,产生较好的乳浊,避免产生碳酸银、氧化银、磷酸银沉淀.50ml供试液含稀硝酸10ml为宜.过多会增大氯化银的溶解度,使浊度降低.3.氯化物的最适检测浓度范围50ml供试液中含0.05~0.08mg的Cl-,相当于标准氯化钠溶液(10gCl-/ml)5.0~8.0ml时,所显浑浊梯度明显.根据限量取用适宜的供试品量,使氯化物的浓度在适宜的范围内.注意事项及讨论4.供试品溶液有色时的处理方法a.内消色