药物合成反应第二章烃化反应

第二章烃化反应AlkylationReaction234烃化反应定义：用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些官能团（如羟基、氨基、巯基等）或碳架上的氢原子，得到烃化产物的反应均称为烃化反应。即：有机物分子中C、N、O上的H被烃基取代的反应.烃基：饱和、不饱和，脂肪、芳香、含有各种取代基的烃基分类：被烃化物+烃化剂产物R-OH(ROH,ArOH),-OH中O上烃化，形成-OR醚；R-NH2（NH3)-NH2中N上烃化，形成伯、仲、叔胺；R-C活泼亚甲基(-CH2-),芳烃(Ar-H),C上烃化。1）按形成键的形式分类分类2）按烃化剂的种类分类卤代烷：RX最常用硫酸酯、磺酸酯醇烯烃环氧烃：发生羟乙基化CH2N2：很好的重氮化试剂SOOHOOHSOOROORSOOArORO7分类3）按反应历程分类SN1SN2亲电取代形成O-C,N-C和C-C键,合成中间体及药物。1、制备特定活性化合物NNHOHCOOHC2H5Br,NaOH,C2H5OHNNOHCOOHC2H5(85%)在药物合成中的应用丁卡因药效为普鲁卡因的10倍C-O-CH-CH2N(C2H5)2ONH2普鲁卡因C-O-CH-CH2N(C2H5)2On-C4H9-HN丁卡因92、制备官能团转化的中间体3、作为保护基、阻断基等10烃化反应分类按反应机制分亲核取代反应亲电取代反应按被烃化物分氧原子上的烃化氮原子上的烃化碳原子上的烃化11常用烃化试剂卤代烃类（RF,RCl,RBr,RI)酯类硫酸酯（硫酸二甲酯，硫酸二乙酯）磺酸酯（芳磺酸酯等）环氧乙烷其他（醇类、烯烃、烷基金属等）SOOHOOHSOOROORSOOArORO12反应类型:亲核取代反应亲电取代反应第一节烃化反应机理杂原子的亲核取代反应碳负离子的亲核取代反应芳烃亲电取代反应13一、亲核取代反应1.杂原子的亲核取代反应（1）O原子的亲核取代反应①醇的O-烃化反应SN2：烃化剂烷基为伯烷基时，反应按SN2历程L可以是卤素、芳基磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等R'OCLRHHR'O+R-CH2-LR'O-CH2R+L构型翻转从L的背面进攻14SN1：R-LL+R+HRH+慢决定反应速率R'OHR-O-R'快R-O-R'消旋产物烃化剂烷基为叔烷基、烯丙基、苄基时，反应按SN1历程15环氧化物按SN2历程烯烃按SN2历程只有烯烃双键连有吸电子基时，才能发生反应CO-CN-COOR'-COOHR-CH-CH2OR-CH-CHOR'ORCHCH2OR'OR'ORCHCH2OR'OH+R'OR'OH②酚的O-烃化反应+L+OR'δ+δ-RLORR'OHR'+OHOR'H2O酚的酸性比醇强，反应更容易进行反应按SN2历程RL可以是卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等17（2）N原子的亲核取代反应胺基比羟基更容易进行烃化反应反应按SN2历程脂肪胺比芳香胺更易发生烃化反应RX+NH3H3NCXRNH3XNH3RX+RNH2R2NH2XNH3RX+R2NHR3NHXNH3RX+R3NR4NXRNH2+NH4XR2NH+NH4XR3N+NH4X182.碳负离子的亲核取代反应+L+δ+δ-R'LRR'R被烃化物可以是炔基、格氏试剂、活泼亚甲基烃化剂可以是卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等反应按SN2历程19二、亲电取代反应芳烃的烃化反应——傅克烃化反应催化剂烃化剂可以是卤代烃、烯、醇、醚、酯等CCH3CH3H3CCl+AlCl3CCH3CH3H3CAlCl4CCH3CH3H3CHC(CH3)3AlCl4C(CH3)3+AlCl4+HX+AlCl320醇的O-烃化酚的O-烃化卤代烃硫酸二甲酯重氮甲烷DCC/醇烷氧鏻盐卤代烃芳基磺酸酯环氧乙烷烯烃其他第二节氧原子上的烃化反应21一、醇的O-烃化(1)反应通式Williamson醚合成法：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚。1.卤代烃为烃化剂ROH+B+R'XR-O-R'+HROROROH+R'XR-O-R'+HXB22(2)反应机理——亲核取代反应SN1：R-XRX慢+决定反应速率R+R'OHR-O-R'快R-O-R'+HH消旋产物Ph-CH2XR-CH=CH-CH2X叔卤代烷、、按SN1历程23SN2：R'OCXRHHR'O+R-CH2-XR'O-CH2R+X构型翻转从X的背面进攻伯卤代烷RCH2X按SN2历程随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN124(3)影响因素a.醇结构的影响醇活性一般较弱，不易与卤代烃反应。醇的烃化反应需要加入碱金属或氢氧化钠、氢氧化钾以生成亲核试剂RO-才能够进行。CH3ONa+ClCH2COOMeCH3OCH2COOMeCH3OH/pH=8活性低的醇，可先制成其钠盐，再反应25b.卤代烃结构的影响RIRBrRClRIRBrRCl当R相同C-X极化度活性：成本：i）活性从极化度来看，原子半径I＞Br＞Cl。I的价电子离原子核最远，核对它的束缚力最弱，最易被极化，在反应瞬间，可极化性的次序是I＞Br＞Cl。26CH3-CCH2CH3NO2ClEtOH+NaOHOEtNO2CCH3CH3+CH3B当X相同时ii）卤代丙烯,卤苄卤代烷卤芳烃ArX非那西丁中间体当卤代烃为叔卤代烃时，不能在强碱下反应，易消除HX，可在中性或弱碱性下反应。27c.反应溶剂的影响溶剂:过量醇（既是反应物又是溶剂）非质子溶剂：苯、甲苯(Tol)、二甲苯(xylene)、DMF、DMSO无水条件下质子性溶剂：有助于R-CH2X解离，但是与RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂28(4)应用特点a.二苯甲基醚的制备29b.改进的Williamson反应R-OHEtOTlC6H6ROTlR'XCH3CNR-O-R'将醇制成醇铊，再进行烃化30c.二叔丁醚的制备叔丁醇钾是强碱，位阻大，不能对卤代叔丁烷发生亲核进攻，更易引起消除反应；若采用酸催化缩合，生成的二叔丁醚极易被酸催化裂解。氯代叔丁烷在SbF5/SO2ClF/低温条件下可生成稳定的碳正离子，再在大位阻的有机碱(i-Pr2NEt)存在下，进攻叔丁醇，按SN1机理进行反应，可得到几乎定量的二叔丁醚。CH3CH3CCH2(H3C)3CXB-(H3C)3C+31d.原酸酯及四烷氧基甲烷的制备多卤代物与醇钠反应，可以制备原酸酯或四烷氧基甲烷。CHCl3+3RONaCH(OR)3CCl4+4RONaC(OR)432e.环醚的制备卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内Williamson反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高级醚类化合物的方法。332.芳基磺酸酯为烃化剂(CH3)2SO4,(C2H5)2SO4SO3RSO3RH3CROSOTsO很好的离去基团SOOOROR12CH3OH+H2SO4(CH3)2SO4+2H2O制备方法:2CH3OHNaClH2ONaOHSO3ClCH3SO3CH3CH3+++,,：O34磺酸酯类烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基。芳基磺酸脂作为烃化剂在药物合成中的应用范围比较广，OTs是很好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基。如:鲨肝醇的合成化学名为：3-(十八烷氧基)-1,2-丙二醇。作用：用于治疗各种原因引起的白细胞减少症，如放射性、抗肿瘤药物等所致的白细胞减少症。353.环氧乙烷为烃化剂(1)反应通式环氧乙烷属小环化合物，其三元环的张力很大，非常活泼，可发生开环反应；环氧乙烷与醇反应，引入羟乙基，又称羟乙基化反应；反应一般用酸或碱催化。CHHCRHOR'OH+R'OCHRCH2OH36(2)反应机理a.碱催化SN2双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上.R-CH-CH2OR-CH-CHOR'ORCHCH2OR'OR'ORCHCH2OR'OH+R'OR'OH37b.酸催化若R为供电子基，在a处断裂若R为吸电子基，在b处断裂CHHCRHOCHHCRHHOCRHCH2-OH+H+CHHCRHHORCH-CH2OH+bNuaab38(3)应用特点a.烷氧基醇的制备酸性条件下反应得伯醇碱性条件下反应得仲醇Ph-CH-CH2OPhCHCH2OCH3OHPh-CHCH2OHOCH3+CH3OH+PhCHCH2OHOCH310%90%PhCHCH2OCH3OH+75%H2SO4CH3ONaref5href5h25%39b.聚醚的制备用环氧乙烷进行氧原子上的羟乙基化反应时，由于生产的产物仍含有羟基，如环氧乙烷过量，则可形成聚醚。因此，在合成烷氧基乙醇时，所使用的醇必须过量，以免发生聚合反应。OCH2OCOC17H33OHOHHOO/KOH/H2OOCH2OCOC17H33O(CH2CH2O)pHO(CH2CH2O)nHH(OCH2CH2)mO(75.5%)(13)404.烯烃为烃化剂醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无吸电子基团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，如：羰基、氰基、酯基、羧基等，才较易发生烃化反应。CO-CN-COOR'-COOHCH3CH=CHCHCH3CH=CHCHC3H7OH+ONaOHOH3CC3H7OCHCH2-CH45%CH3OH+CH2=CHCNNaOCH390℃1hCH3OCH2CH2CN415.其他烃化剂CF3SO2OR-SO3RR3OBF4用来烃化位阻醇CF3SO2OR-SO3RR3OBF4用来烃化位阻醇42二、酚的O-烃化酚的酸性比醇强，更易烃化。在碱性条件下与RX反应,很容易得到较高收率的酚醚，反应接近中性时,即基本完成。常用的碱是：NaOH或Na2CO3(K2CO3)。反应溶剂：H2O,醇类,丙酮,DMF,DMSO,苯或甲苯等等。(1)反应通式卤代烃与酚在碱存在下反应得到酚醚。1.卤代烃为烃化剂43(2)反应机理——亲核取代反应SN2：+L+OR'δ+δ-RLORR'OHR'+OHOR'H2O44(3)应用特点a.芳基脂肪醚的制备如镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺的合成：b.有位阻或螯合酚的烃化用氢化钠或烷基锂将酚转变为钠盐或锂盐，然后用卤代烃在乙醚或极性非质子溶剂中烃化。OHCONH2EtBr/NaOHOEtCONH245(1)反应通式甲基化反应2.硫酸二甲酯为烃化剂OHR'+BOR'HB+OR'Me2SO4OMeR'46(2)反应机理——亲核取代反应+MeSO4+ORδ+δ-OMeRSO2OOMeMe47(3)应用特点硫酸二甲酯与酚反应可在碱性水溶液中或无水条件下直接加热进行，两个甲基只有一个参加反应。降压药物甲基多巴的中间体用硫酸二甲酯进行甲基化：OHH3COCHOMe2SO4NaOHH3COMeOCHO483.重氮甲烷为烃化剂重氮甲烷(CH2N2，-N=N+=CH2)：活性甲基化试剂用于酚和羧酸的甲基化，产生N2气，无其它副反应后处理简单室温或低于室温反应，加热易爆炸OH+Et2OH2CNNOCH3OHCOOHOHOMeCOOMeOHOMeCOOMeOMe2molCH2N2过量CH2N2494.DCC缩合法DCC：二环己基碳二亚胺NCNDCC用于酚醇偶联,形成酚醚PhOH+PhCH2OHDCCPhOCH2Ph+H2O100℃505.烷氧鏻盐为烃化剂用于酚醇偶联,形成酚醚，特别是伯醇和仲醇和酚的偶联。Mitsunobureaction.51氨及脂肪胺的N-烃化芳香胺的N-烃化杂环胺的N-烃化第三节氮原子上的烃化反应仲胺及叔胺的制备盖布瑞尔反应德尔宾反应三氟甲磺酰胺法还原烃化法亚磷酸二酯法兴斯堡反应鏻鎓盐法52一、氨及脂肪胺的N-烃化RX+NH3H3NCXRNH3XNH3RX+RNH2R2NH2XNH3RX+R2NHR3NHXNH3RX+R3NR4NXRNH2+NH4XR2NH+NH4XR3N+NH4X53应用特点：(1)仲胺及叔胺的制备a.仲卤代烃与NH3、伯胺反应得仲胺H3CH3CCHINH3+H3CH3CCHHNCH3CH3CHEtOHH3CH3CCHBrMeNH2+H3CH3CCHHNCH3EtOHH3CH3CCHNCH3CH3CH+Me78%少量NNHClOMeEt